[发明专利]奥贝胆酸杂质的制备方法

权利要求书

1.奥贝胆酸杂质的制备方法，其特征在于，包括化合物(E)-3β-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸(D)的制备方法：

包括以下步骤：

步骤一：化合物B亲核取代生成化合物C；

步骤二：化合物C采用柱层析进行纯化；

步骤三：化合物C脱保护生成化合物D。

所述工艺路线如下：

2.根据权利要求1所述的奥贝胆酸杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤一中，反应溶剂选自四氢呋喃；反应温度为0-20℃；化合物B与苯甲酸，三苯基膦，DIAD的摩尔比为1:(2-5):(2-5):(2-5)。

3.根据权利要求1所述的奥贝胆酸杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤二中柱层析采用硅胶装柱，洗脱剂选自二氯甲烷/甲醇，二氯甲烷/乙醇，石油醚/乙酸乙酯等混合溶剂体系，优选石油醚/乙酸乙酯＝150-10:1。

4.根据权利要求1所述的奥贝胆酸杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤三中，反应溶剂选自甲醇，乙醇，丙酮，氢氧化钠水溶液及其混合物；反应温度为40-60℃；化合物C与氢氧化钠的摩尔比为1：(1.5-3.5)，反应完全用柠檬酸水溶液调节pH至6，过滤，滤饼用EA打浆。

5.根据权利要求1所述的奥贝胆酸杂质的制备方法，其特征在于，包括下试化合物3α,7α-二羟基-6β-乙基-5β-胆甾烷-24-酸(F)的制备方法：

包括以下步骤：

步骤a：化合物E还原生成化合物F；

步骤b：化合物F采用柱层析进行纯化。

所述工艺路线如下：

6.根据权利要求1所述的奥贝胆酸杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤a中，还原试剂采用硼氢化锂的四氢呋喃溶液，化合物E与硼氢化锂的摩尔比为1:7；反应溶剂选自甲醇，乙醇，四氢呋喃，及其混合物，优选甲醇；反应温度为0-20℃，所述步骤b中，柱层析采用硅胶装柱，洗脱剂选自二氯甲烷/甲醇，二氯甲烷/乙醇，石油醚/乙酸乙酯等混合溶剂体系，优选二氯甲烷/乙醇＝80-60:1。

7.根据权利要求1所述的奥贝胆酸杂质的制备方法，其特征在于，包括下试化合物3α,7β-二羟基-6β-乙基-5β-胆甾烷-24-酸(G)的制备方法：

包括以下步骤；

步骤①化合物E还原生成化合物G；

步骤②化合物G采用柱层析进行纯化。

所述工艺路线如下：

其中，所述步骤①中，还原试剂采用硼氢化锂的四氢呋喃溶液，化合物E与硼氢化锂的摩尔比为1:7；反应溶剂选自甲醇，乙醇四氢呋喃，及其混合物；反应温度为0-20℃；所述步骤②中，柱层析采用硅胶装柱，洗脱剂选自二氯甲烷/甲醇，二氯甲烷/乙醇，石油醚/乙酸乙酯等混合溶剂体系，优选二氯甲烷/乙醇＝80-60:1。

8.根据权利要求1所述的奥贝胆酸杂质的制备方法，其特征在于，包括下试化合物3α-(3α,7α-二羟基-6α-乙基-5β-胆甾烷-24-酰氧基)-7α-羟基-6α-乙基-5β-胆甾烷-24-酸(I)的制备方法：

包括以下步骤：

步骤Ⅰ：化合物H缩合生成化合物I；

步骤Ⅱ：化合物I采用柱层析进行纯化。

所述工艺路线如下：

其中，所述步骤Ⅰ中，反应温度120130℃，反应压力≤-0.09Mpa；所述步骤Ⅱ中，柱层析采用硅胶装柱，洗脱剂选自二氯甲烷/甲醇，二氯甲烷/乙醇，石油醚/乙酸乙酯等混合溶剂体系，优选二氯甲烷/甲醇/醋酸＝100-50:1:0.1。