[发明专利]奥贝胆酸杂质的制备方法

说明书

本发明公开了奥贝胆酸杂质的制备方法，涉及奥贝胆酸五个杂质的合成方法，它对于合成高质量的奥贝胆酸具有重要意义。本发明主要研究(E)‑3β‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆甾烷‑24‑酸(D)，3α,7α‑二羟基‑6β‑乙基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸(F)，3α,7β‑二羟基‑6β‑乙基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸(G)，3α‑(3α,7α‑二羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆甾烷‑24‑酰氧基)‑7α‑羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸(I)，3‑酮‑7α‑羟基‑6α‑乙基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸(L)。

技术领域

本发明涉及奥贝胆酸五个杂质的合成方法，特别是奥贝胆酸杂质的制备方法。

背景技术

奥贝胆酸(Obeticholic acid)属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1(CYP7A1)的基因表达。CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。

经过专利检索发现，专利WO2013192097、US20130345188A1报道了奥贝胆酸的合成方法，工艺路线如下：

化合物A为原料，经钯碳还原，再经过硼氢化钠还原制备得到化合物H即奥贝胆酸。

根据结构可知，该化合物含有多个手性中心，3-位的羟基可以由原料带入，进一步反应到最后。6-位乙基，7-位羟基的手性均在合成过程中引入。工艺过程中引入6-位和7-位的三个非对映异构体杂质。

专利WO2013192097报导了奥贝胆酸杂质的限度，但未提供制备方法。

专利CN105294801A报导了奥贝胆酸2个异构体的制备方法，文中主要是色谱分离方法，并无导向性较强的化学合成方法。

专利CN105646634A报导了奥贝胆酸异构体杂质的制备方法，该专利制备的是6-位乙基α和β构型的混合物。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述问题，提供了奥贝胆酸杂质的制备方法。

实现上述目的本发明的技术方案为，奥贝胆酸杂质的制备方法，包括化合物(E)-3β-羟基-6-亚乙基-7-酮-5β-胆甾烷-24-酸(D)的制备方法：

包括以下步骤：

步骤一：化合物B亲核取代生成化合物C；

步骤二：化合物C采用柱层析进行纯化；

步骤三：化合物C脱保护生成化合物D。

所述工艺路线如下：

进一步的，所述步骤一中，反应溶剂选自四氢呋喃；反应温度为0-20℃；化合物B与苯甲酸，三苯基膦，DIAD的摩尔比为1:(2-5):(2-5):(2-5)。

进一步的，所述步骤二中柱层析采用硅胶装柱，洗脱剂选自二氯甲烷/甲醇，二氯甲烷/乙醇，石油醚/乙酸乙酯等混合溶剂体系，优选石油醚/乙酸乙酯＝150-10:1。

6、进一步的，所述步骤三中，反应溶剂选自甲醇，乙醇，丙酮，氢氧化钠水溶液及其混合物；反应温度为40-60℃；化合物C与氢氧化钠的摩尔比为1：(1.5-3.5)，反应完全用柠檬酸水溶液调节pH至6，过滤，滤饼用EA打浆。

进一步的，包括下试化合物3α,7α-二羟基-6β-乙基-5β-胆甾

烷-24-酸(F)的制备方法：