[发明专利]2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法

说明书

本发明提供一种2‑芳氨基‑5‑甲酰基‑嘧啶的制备方法，使用胍盐与六氟磷酸阿诺德盐反应，生成所述2‑芳氨基‑5‑甲酰基‑嘧啶。根据本发明实施例的2‑芳氨基‑5‑甲酰基‑嘧啶的制备方法，使用阿诺德盐可以有效地制备嘧啶环，副产物易于去除，且通过选用六氟磷酸阿诺德盐，性能稳定且不易吸湿，因此对于制备条件要求低且得到的产品稳定性也高，另外，通过选择原料胍和六氟磷酸阿诺德盐来合成2‑芳氨基‑5‑甲酰基‑嘧啶，该方法具有合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产的优点。

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法。

背景技术

2-芳氨基嘧啶也是药物中常见的结构，像是伊马替尼，尼诺替尼，怕唑帕尼，利匹韦林等。但是，如何通过简单的、性能稳定的、且适于产业上大规模生产的方法是待解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明目的在于提供一种原材料性能稳定、对环境要求低，适用于产业上大规模生产的有效的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

根据本发明实施例的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤a，使胍盐与六氟磷酸阿诺德盐反应，生成所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶，

所述胍盐的结构式如下述式(1)所示，

所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的结构式如下述式(2)所示，

其中，R为选自卤素、甲基、氢、烃基中的任一种。

进一步地，还可以包括如下步骤：

步骤b，使芳香族氨基化合物与双Boc脒反应，生成双Boc胍；

步骤c,使所述双Boc胍与三氟醋酸反应，得到所述胍盐。

更进一步地，所述芳香族氨基化合物的结构式如下述式(3)所示，

更进一步地，所述芳香族氨基化合物包括对氟苯胺、2-甲基-4-溴苯胺、3-氯苯胺、4-甲氧基苯胺、β-萘胺中的任一种。

进一步地，所述双Boc脒为N,N'-二叔丁氧羰基-1H-吡唑-1-甲脒。

进一步地，所述步骤b中，在反应结束后通过柱层析进行纯化，所述柱层析所用的展开剂为石油醚：乙酸乙酯＝10：1。

进一步地，还包括如下步骤：

步骤d，使用丙二酸与六氟磷酸胺反应，得到所述六氟磷酸阿诺德盐。

更进一步地，所述步骤d中，反应在磷酰氯和二甲基甲酰胺的存在下进行。

进一步地，所述步骤a中，所述胍盐与六氟磷酸阿诺德盐在碳酸钾、甲醇、以及水中发生反应，得到所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶。

进一步地，还包括如下步骤：

步骤e，在生成所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶之后，蒸干溶剂，水相用乙酸乙酯进行萃取，并与有机相混合，干燥、蒸干后得到精制的所述2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶。

本发明的上述技术方案至少具有如下有益效果之一：

根据本发明实施例的2-芳氨基-5-甲酰基-嘧啶的制备方法，使用阿诺德盐可以有效地制备嘧啶环，副产物易于去除；