[发明专利]β-苯并氨基酸类化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种β‑苯并氨基酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：(1)获取式(I)所示消旋体化合物；(2)将式(I)所示消旋体化合物与L‑天冬氨酸进行反应，得式(I‑1)所示化合物；和/或，将式(I)所示消旋体化合物与D‑天冬氨酸进行反应，得式(I‑2)所示化合物；(3)于式(I‑1)所示化合物和/或式(I‑2)所示化合物中的胺基上引入保护基团，然后进行脱酯基反应。该合成方法无需进行手性色谱拆分，即可获得不同构型的β‑苯并氨基酸类化合物，成本低，操作简单，便于工业应用，且产物手性纯度高，收率高。

技术领域

本发明涉及化合物合成技术领域，特别是β-苯并氨基酸类化合物的合成方法。

背景技术

β-氨基酸是α-氨基酸增加一个亚甲基后形成的一种新类型的氨基酸。研究表明，β-多肽有着许多α-肽所不具备的生物活性，更重要的是它能在一些溶剂中形成如α-螺旋、β-折叠和β-转角等二级结构。这些重要的发现使β-氨基酸越来越受到关注。大量含天然的或非天然的β-氨基酸残基药物已经被广泛应用在医药行业中：首先是使用比较广泛的抗生素的结构中含有大量的β-氨基酸残基，如世界上最重要的一类抗生素——β-内酰胺环抗生素可以通过β-氨基酸缩合制备，抗生素Pyloricidin A和Moiramide A中存在(S)-β-苯丙氨酸残基；其次，一些药物或药物中间体也含有β-氨基酸残基，如法国的赛诺菲安万特制药公司治疗冠心病药物奥米沙班，德国的默克公司糖尿病药物西他列汀以及美国辉瑞制药公司抗艾滋病药物马拉维罗等。而且，人们研究还发现在多肽中引入部分β-氨基酸，其空间二级结构与α-氨基酸组成的多肽非常类似，但却有很多独特的性质。

然而β-氨基酸在自然界中存在较少，而且两种对映体在体内的药理作用不同，所以设法得到单一的β-氨基酸对映体就显得尤为重要。化学拆分法是研究最早的用于拆分光学异构体的方法之一，而现有的化学拆分法制备光学纯β-氨基酸的方法通常涉及多步反应，原料昂贵，操作复杂且产率较低。另有方法以醛、丙二酸和铵盐为原料，采用一锅法合成了β-氨基酸消旋体，然后通过应用手性配体交换色谱或者化学拆分法对所合成的氨基酸消旋体进行拆分，获得光学纯的β-氨基酸对映体。但是手性色谱柱拆分在衍生化过程中容易引入副产物，且手性柱价格昂贵，限制其工业发展。

发明内容

基于此，有必要提供一种β-苯并氨基酸类化合物的合成方法。该合成方法无需进行手性色谱拆分，即可获得不同构型的β-苯并氨基酸类化合物，成本低，操作简单，便于工业应用，且产物手性纯度高，收率高。

具体技术方案如下：

一种β-苯并氨基酸类化合物的制备方法，包括如下步骤：

(1)获取式(I)所示消旋体化合物；

(2)将式(I)所示消旋体化合物与L-天冬氨酸进行反应，得式(I-1)所示化合物；和/或，将式(I)所示消旋体化合物与D-天冬氨酸进行反应，得式(I-2)所示化合物；

(3)于式(I-1)所示化合物和/或式(I-2)所示化合物中的胺基上引入保护基团，然后进行脱酯基反应；

R₁选自磺酰烷基或磺酰环烷基；

R₂选自C1～C10烷基。

在其中一个实施例中，步骤(2)中，式(I)所示消旋体化合物与L-天冬氨酸的摩尔比为1:0.5～1；式(I)所示消旋体化合物与D-天冬氨酸的摩尔比为1:0.5～1。

在其中一个实施例中，步骤(2)中，所述反应采用的溶剂为甲醇和水的混合液。

在其中一个实施例中，步骤(2)中，于水和适量甲醇中混合式(I)所示消旋体化合物与L-天冬氨酸或D-天冬氨酸，升温至55～60℃溶清，然后保持温度反应0.8～1.2h；再加入甲醇，自然降温至室温，继续反应10～14h。