[发明专利]一种多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂及其制备方法

说明书

本发明公开一种多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂及其制备方法。该缓释组合物制剂由多肽蛋白类药物、复合试剂和温敏聚合物水溶液制成；所述的复合试剂为鱼精蛋白、鱼精蛋白与金属盐的组合物、鱼精蛋白与磷酸钠盐及氯化钙的组合物、鱼精蛋白与碳酸钠及氯化钙的组合物或者月桂酰精氨酸乙酯；该缓释制剂组合物可以在不影响多肽蛋白类药物药效的前提下实现多肽蛋白类药物的精确可控缓释，有效降低药物的注射给药次数，从而提高患者的顺应性，且释放速率平稳。所述缓释组合物制剂的制备方法所有步骤均在水相中进行，有效保持了多肽蛋白类药物的结构和生物活性。

技术领域

本发明属于多肽蛋白类药物制剂领域，具体涉及一种多肽蛋白类药物的缓释组合物制剂及其制备方法。

背景技术

与一直以来主导整个药物市场的传统小分子药物相比，多肽蛋白类药物具有较高的特异性，更高的活性和较低的毒性，可用于肿瘤、慢性代谢疾病、中枢神经系统、免疫系统、心血管等疾病的治疗。然而，多数多肽蛋白药物需要多次甚至长期给药，采用普通注射剂治疗，患者的顺应性很差。因此，通过药物缓释技术延长药物释放时间以减少给药次数、提高用药顺应性一直是多肽蛋白类药物研发的关键。目前上市的多肽蛋白缓释制剂均采用微球作为载体，使药物缓慢释放1周～4周，显著改善了该类药物的用药顺应性，但是微球制剂存在制备工艺复杂、影响药物活性、药物释放控制困难等问题。近年来，原位温敏凝胶注射剂逐渐成为一种新型的多肽蛋白药物缓释剂型。

原位温敏凝胶注射剂是以温敏聚合物为载体，药物分散或溶解在温敏聚合物水溶液中制备而成的注射剂，利用温敏聚合物水溶液在给药部位发生的温度响应性相转变，注射剂从液态转变成半固体水凝胶，从而使药物缓慢释放。原位温敏凝胶注射剂具有载药工艺简单、保持药物稳定性、组织相容性良好等优点，且在给药部位的滞留时间长，起到了药物储库的作用，可延缓药物释放。目前报道的用于多肽蛋白类药物缓释的温敏聚合物有若干种类，包括天然高分子体系(如羟丙基甲基纤维素(HMPC)和壳聚糖等多糖及其与盐的组合)和合成高分子体系(包括聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM)等不可降解聚合物和聚乳酸-聚乙二醇-聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚物-聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)等可降解聚合物)。

多糖/盐体系虽然制备工艺相对简单，成本较低，但是存在的问题主要是骨架聚合物亲水性差，溶液中聚合物浓度较低，因此形成的凝胶骨架强度低，水分易流失，而且降解较快，不能满足药物缓释长效的需求。现有技术，如中国专利申请CN108653197A公布的一种羧甲基壳聚糖季铵盐温敏凝胶及制备方法，所得到的温敏凝胶的凝胶化温度与人体温度相同，凝胶化时间极短且抗菌性能显著，但其药物缓释性能较差，因而应用范围局限于皮肤创面等部位。

嵌段共聚物是研究最广泛的温敏凝胶材料之一。目前已发表的嵌段共聚物温敏凝胶体系超过30种，其中以ABA型三嵌段共聚物为主。其优势在于聚合物溶液浓度较高，凝胶骨架结构强度较好，材料的温敏性、降解性和最低临界溶解温度(LCST)等均可以根据需要进行调控。是MacroMed公司开发的温敏原位凝胶产品，其所用的温敏凝胶材料为低分子量的PLGA-PEG-PLGA；该凝胶系统可以实现1周～6周的缓释功能，具备开发成缓释注射剂的基础。然而研究发现，也存在突释和凝胶调节受限等问题。中国专利ZL200910049664.6公开了由两种或两种以上PLGA-PEG-PLGA嵌段共聚物组成的混合凝胶具有单一聚合物凝胶所不具有的温敏特性，可以更加灵活地调节凝胶的LCST、降解速度等性质。但由于温敏凝胶的水性环境，多肽蛋白等水溶性药物很容易通过内部通道扩散，从而造成突释，限制了其应用。公告号CN103622902B的中国专利公开了一种温敏凝胶药物制剂，其采用由金属盐、糖类物质以及注射药用的亲水性聚合物中的一种或多种组成的辅料来降低水溶性药物的突释，达到缓释目的。其采用至少两种温敏聚合物共混以及通过多种辅料的添加实现对凝胶释放的微调，制剂的设计相对复杂。

发明内容