[发明专利]负载胺基抗肿瘤药物的肝素纳米载药系统及其制备方法

说明书

本发明公开了一种负载胺基抗肿瘤药物的肝素纳米载药系统，该载药系统为胺基抗肿瘤药物加载在PEG化肝素分子上的偶联物。将生物可降解、相容性好、利用度高的天然多糖肝素作为药物载体，通过结合PEG改性和胺基抗肿瘤药物，纳米粒子在体内治疗中呈现出比游离药物显著增强的抗肿瘤治疗指数和生物安全性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种负载胺基抗肿瘤药物的肝素纳米载药系统及其制备方法。

背景技术

目前抗肿瘤药物载体发展迅速，各类新兴的载药系统不断出现，以大分子生物材料为基础的纳米给药系统应运而生。大分子生物材料与小分子药物通过物理包埋或化学键结合开发的多功能给药系统，利用大分子载体材料对实体瘤的EPR效应，大分子载体材料可使药物选择性地在肿瘤部位高富集，实现被动靶向。并通过肿瘤部位较正常组织特异的生理特性如pH值、GSH水平或特异酶的浓度，实现肿瘤微环境智能响应性的可控药物释放，进一步在提高化疗药物疗效的同时降低毒副作用。另外有证据表明，纳米载药系统能有效改善化疗药物入胞途径，产生拮抗或抵消肿瘤细胞主动泵出药物的作用，从而降低肿瘤细胞对药物的耐药性，提高治疗水平。这些新型给药系统的出现，有望使抗肿瘤药物新剂型的开发和应用得以实现。

近年来主要研究的大分子给药系统有：树状大分子、聚合物或聚合物胶束、脂质体等。尽管大量的纳米药物载体研究工作已被报道，但依旧存在载体生物相容性差的问题，有些进入体内后，会被网状内皮系统(RES)清除，有些则无法通过细胞膜、核膜等细胞内的屏障，很难作用于靶向位点。因此，如何开发出一种靶向识别的药物载体，通过靶向识别运输药物到达目标肿瘤细胞和肿瘤组织，从而特异性地杀死癌细胞，是纳米制剂研究的首要任务。

发明内容

基于目前纳米制剂研究存在的问题，本发明提供了一种负载胺基抗肿瘤药物的肝素纳米载药系统，将生物可降解、相容性好、利用度高的天然多糖肝素作为药物载体，通过结合PEG改性和胺基抗肿瘤药物，纳米粒子在体内治疗中呈现出比游离药物显著增强的抗肿瘤治疗指数和生物安全性。

为了实现本发明的目的，本发明采用的技术方案是：

负载胺基抗肿瘤药物的肝素纳米载药系统，该载药系统为胺基抗肿瘤药物加载在PEG化肝素分子上的偶联物；具体结构如下：

其中，R为PEG基团和D基团；

所述的PEG基团为：

，该基团是酰基与聚乙二醇末端的羟基通过酯键连接，

其中，R1为或者-S-；

所述的D基团结构为：，该基团是酰基与药物分子中的胺基通过酰胺键连接。

本发明的肝素纳米载药系统形成纳米胶束，将药物负载于胶束内，可以改变药物的代谢动力学，提高药物的效应动力学，降低药物的使用量，提高患者依从性。精准靶向作用于目标部位，既能增加治疗效果，也可以降低非必要的毒副总用。载体肝素为内源性结构，安全剂量大；通过化学键与药物分子结合，避免了药物和配体在使用前的分离；同时，到了靶部位再经过专属水解产生作用，提高了靶向性和安全性。

聚乙二醇（PEG）能增强材料的水溶性及血浆蛋白的稳定性，同时降低免疫原性。利用聚乙二醇来修饰改性肝素纳米载体，从而降低单核巨噬细胞系统（MPS）对纳米载体的非特异细胞吞噬，与此同时也可以调节纳米粒子的循环半衰期。

载体为水溶性肝素结构，引入PEG后转变成水油两亲性结构；再引入柔性的乙基巯基链做为连接键，既可以降低肝素糖环位阻效应对后续接合化合物的位阻，又有利于药物分子调节在胶束中的分布状态；以巯基为结合位点，可以扩大药物分子的结合种类。

本发明所述的药物为含伯胺基或者仲胺基的抗肿瘤药物。

本发明所述的聚乙二醇为mPEG2000（MeO-PEG₂₀₀₀-OH）。