[发明专利]一种多构型O-苯基-丝氨酸类化合物的合成方法

说明书

本发明涉及一种多构型O‑苯基‑丝氨酸类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：(1)在惰性气体保护下，使式I所示化合物和式II所示化合物在溶剂、碱和钯催化剂的存在下进行反应制得中间体化合物；(2)使所述中间体化合物进行脱保护反应，制得式III所示的O‑苯基‑丝氨酸类化合物；其中，所述式I所示化合物的结构式为：所述式II所示化合物的结构式为：所述式III所示化合物的结构式为：式I和式III中，所述R为H、烷基、烷氧基、卤素中的一种。本发明合成方法选用钯催化剂作为催化剂，能有效催化单取代的碘苯和多构型的N‑叔丁氧羰基‑丝氨酸甲酯的反应，促进反应的进行，且反应简单易操作，反应温和，低毒，产物产率高。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体涉及一种多构型O-苯基-丝氨酸类化合物的合成方法。

背景技术

基于苯环单取代的O-苯基-丝氨酸类化合物是一类重要的医药中间体，在医药化学领域应用十分广泛。如作为合成治疗肿瘤化疗剂等药物的中间体。

现公布的关于该类化合物的合成方法中，通常会采用三苯基膦作为催化剂、DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)等参与反应(如参考文献：Castelli R,Tognolini M,Vacondio F,et al.Δ5-Cholenoyl-amino acids as selective and orally available antagonistsof the Epheephrin system[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2015,103:312-324.)，不仅方法单一，反应剧烈，需控制在低温下进行，效果差，产率低。且三苯基膦对眼、上呼吸道、粘膜和皮肤有刺激性，有神经毒效应，应规范操作，所以，导致操作繁琐，安全性低。

发明内容

本发明的目的是提供一种改进的多构型O-苯基-丝氨酸类化合物的合成方法，该合成方法具有工艺简单，反应温和，安全易操作，且产物产率高。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种多构型O-苯基-丝氨酸类化合物的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

(1)在惰性气体保护下，使式I所示化合物和式II所示化合物在溶剂、碱和钯催化剂的存在下进行反应制得中间体化合物；

(2)使所述中间体化合物在酸性条件下进行脱保护反应，制得式III所示的O-苯基-丝氨酸类化合物；

其中，所述式I所示化合物的结构式为：

所述式II所示化合物的结构式为：

所述式III所示化合物的结构式为：

式I和式III中，所述R可以在苯环2位、3位或4位上取代，所述R为H、碳原子数为1～5的烷基、碳原子数为1～4的烷氧基、卤素中的一种。

进一步地，所述R为H、甲基、甲氧基或F。

优选地，步骤(1)中，所述钯催化剂为双(三苯基膦)二氯化钯、四三苯基膦钯、氯化钯、醋酸钯中的一种或几种。

根据本发明进一步地实施方式，所述式I所示化合物与式II所示化合物的投料摩尔比为1：1～2；所述式I所示化合物与钯催化剂的投料摩尔比为1:0.001～0.003。

根据本发明进一步地实施方式，步骤(1)中，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或几种，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、三乙胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮中的一种或几种，所述惰性气体为氮气。

根据本发明进一步地实施方式，步骤(1)中，所述反应的反应温度为70～90℃。优选地，所述反应的反应温度为75～85℃。