[发明专利]一种右美沙芬中间体的制备工艺

说明书

本发明公开了右美沙芬中间体(S)‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉盐的制备工艺，它向反应釜中依次加入式(1)所示的1‑(4‑甲氧基)苄基‑3,4,5,6,7,8‑六氢异喹啉盐，金属M络合物与手性配体L*，含碘添加剂和溶剂A，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，于10～80℃温度及1.0～6.0MPa氢气压力下进行不对称氢化反应2～24小时；反应结束后，减压浓缩回收溶剂，得(S)‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉盐粗品；粗品用溶剂B于50～60℃温度下重结晶制得式(2)所示的(S)‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉盐；其制备工艺路线的反应式如下：其中HX为无机酸或有机酸。本发明的反应条件温和、实验操作简单，反应收率高、对映选择性好，制得的(S)‑1‑(4‑甲氧基)苄基‑1,2,3,4,5,6,7,8‑八氢异喹啉，收率可高达90％，ee值可高达99％。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种右美沙芬中间体(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺。

背景技术

右美沙芬作为中枢性镇咳药，已广泛应用于临床治疗，国内外已报道的合成其关键中间体(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉及其盐的方法主要有以下两种：1)手性拆分法：田洪涛(今日药学,2008,4,63-64.)和崔大鹏(CN102977021)通过拆分外消旋体1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉获得关键中间体，该方法拆分收率较低，产生大量废液废渣，不利于环境保护。2)不对称氢化法：瑞士龙沙(Lonza)公司(US005892044)采用手性二茂铁双膦配体通过不对称氢化反应构建关键中间体，取得了93％的转化率及90％的ee值。瑞士罗氏(Roche)公司(Tetrahedron Asymmetry,1998,9,4043-4054.)也尝试采用氮氧双齿配体通过不对称氢化得到关键中间体，最终只取得了46％的转化率和86％的ee值。随后罗氏公司分别采用了二氧戊环骨架(CN1186073)和联苯骨架(CN1639127)的手性双膦配体，分别取得了80％的转化率，98.8％的ee值，和99％的转化率，94％的ee值；但所用的双膦配体制备工艺过程繁琐、不易保存。

因此，开发右美沙芬中间体(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉简捷、高效的合成新方法具有重要的意义。

发明内容

针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供了一种右美沙芬中间体(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺，可以高纯度、高对映选择性制备(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐，适于工业化生产应用。

所述的一种如式(2)所示的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐的制备工艺，其特征在于包括如下步骤：

1)向反应釜中依次加入式(1)所示的1-(4-甲氧基)苄基-3,4,5,6,7,8-六氢异喹啉盐，金属M络合物与手性配体L*，含碘添加剂和溶剂A，用氢气将反应釜中的空气置换完全后，于10～80℃温度及1.0～6.0MPa氢气压力下进行不对称氢化反应2～24小时；反应结束后，减压浓缩回收溶剂，得(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐粗品；所述金属M为铑或铱；

2)步骤1)所得粗品用溶剂B于50～60℃温度下重结晶制得式(2)所示的(S)-1-(4-甲氧基)苄基-1,2,3,4,5,6,7,8-八氢异喹啉盐；

其制备工艺路线的反应式如下：