[发明专利]6-(1,3-苯并二氧基-5-(甲)基)-取代尿嘧啶衍生物、合成方法、应用、药物

说明书

本申请公开了一种6‑(1,3‑苯并二氧基‑5‑(甲)基)‑取代尿嘧啶衍生物、合成方法、应用、药物，具有结构通式如式I：其中，n＝0或1；R₁选自C₁～C₃的烷基；R₂选自烯丙基、具有式(1)所示结构式的基团或具有式(2)所示结构式的基团中任意一种；以S‑DABO类化合物和二苯胺酯类化合物SPJ‑L‑5为先导，基于药效团拼接和分子杂合的药物分子设计策略，将SPJ‑L‑5的核心药效团1,3‑苯并二氧基引入S‑DABO类化合物嘧啶环的C‑6位，同时保留C‑2位的优选基团，以开发广谱高效，价格适中的优良抗HIV药物候选物。

技术领域

本申请涉及一种6-(1,3-苯并二氧基-5-(甲)基)-取代尿嘧啶衍生物、合成方法、应用、药物，属于化学及药物领域。

背景技术

艾滋病即获得性免疫缺陷综合症(acquired immunedeficiency syndrome，AIDS)是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)所引起的流行性传染病。HIV病毒可以破坏人类免疫系统从而导致各种并发症并最终发展成艾滋病。由于其特殊的入侵机制和易突变的特性，让艾滋病的治疗至今仍然是医学界的一大难题。

虽然抑制多种HIV蛋白在治疗上是可行的，但HIV逆转录酶(RT)仍然是现今治疗的主要靶点之一。通过抑制RT酶的活性，可以阻止病毒复制DNA，从而达到迅速、高效、专一地发挥抗病毒的作用。现今的HIV逆转录酶抑制剂主要分为两类，一类是核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)，另一类即非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。

现已上市的NNRTIs主要有6种，分别是奈韦拉平(Nevirapine)、地拉韦啶(Delavirdine)、依法韦仑(Efavirenz)、依曲韦林(Etravirine)、利匹韦林(Rilpivirine)和最新上市的多拉维林(Doravirine)。虽然它们在急性HIV感染的治疗方面有较好的作用，但一方面由于HIV病毒容易变异，导致变异株和耐药株不断的产生。另一方面上述药物可能造成的毒副作用也限制了其在临床上的应用。所以开发新的，高效低毒的NNRTIs是十分必要的。

发明内容

本申请提供了一种6-(1,3-苯并二氧基-5-(甲)基)-取代尿嘧啶衍生物、合成方法、应用、药物，用于解决现有抗HIV药物毒副作用大、无法有效抑制变异株和耐药株的技术问题。

本申请提供了一种6-(1,3-苯并二氧基-5-(甲)基)-取代尿嘧啶衍生物，结构通式如式I：

其中，n＝0或1；R₁选自C₁～C₃的烷基；

R₂选自烯丙基、具有式(1)所示结构式的基团或具有式(2)所示结构式的基团中任意一种；

取代苯乙酮：

其中，X选自氢、卤素、羟基或含有芳环的酯基的基团中任意一种；

5’-芳基吡唑基：

其中，Ar₁选自单取代苯环基、单取代吡啶环基、单取代噻吩环基、单取代恶唑环基、多取代苯环基、多取代吡啶环基、多取代噻吩环基或多取代恶唑环基中任意一种。

优选地，所述含有芳环的酯基中的芳环选自苯、吡啶、噻吩或恶唑中任意一种；

更优选地，所述含有芳环的酯基中的芳环为苯环。

优选地，所述Ar₁为单取代苯环；

优选地，所述Ar₁上的取代基选自氢、羟基、卤素、甲基或甲氧基中任意一种。

优选地，结构通式如式1b：