[发明专利]作为TYK2抑制剂的杂环化合物及合成和使用方法

说明书

本发明提供了作为TYK2抑制剂的杂环化合物及合成和使用方法，具体地，本发明提供了一种如式(I)所示的化合物，及其制备方法和作为TYK2抑制剂的用途。所述的化合物表现出对于TYK2的优异抑制活性。

技术领域

本发明涉及小分子药物领域，具体地，本发明提供了一种结构新颖的Tyk-2抑制剂。

背景技术

白细胞介素-12(IL-12)和白细胞介素-23(IL-23)同属IL-12细胞因子家族，主要由活化的抗原呈递细胞(如树突状细胞等)分泌，分别在Th1和Th17这两种在自身免疫中起关键作用的辅助性T细胞介导的免疫响应中起关键性作用。IL-12及IL-23为异源二聚体，含有相同的p40亚基。其中IL-12由p40以及p35亚基组成，可通过结合IL-12Rβ1及IL-12Rβ2构成的异源二聚体受体起作用，刺激非受体酪氨酸激酶Janus激酶家族的Jak2和Tyk2，进而引起信号传导及转录激活因子STAT家族成员(特别是STAT4)的磷酸化，从而诱导IFNγ分泌、促进Th1免疫响应。而IL-23则由p40及p19亚基组成，通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异源二聚受体起作用，通过Jak2/Tyk2-STAT3和NF-κB信号通路，诱导/稳定IL-17及其他促炎细胞因子及趋化因子的表达，在Th17免疫响应、特别是诱导致病性Th17细胞表型中起重要作用。

IL-12及IL-23相关信号通路在自身免疫性疾病及炎性疾病的病理进程中起关键作用。在牛皮癣患者病灶中，IL-12及IL-23表达水平明显高于正常水平；而在得到有效治疗症状缓解后，IL-12及IL-23水平显著降低。在MS患者脑中的活跃病灶以及克罗恩病(Corhn’s disease)患者的肠粘膜中，可检测到Th17细胞，并发现IL-17高表达。与非活跃SLE患者相比，在活跃SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平有明显升高。在类风湿性关节炎患者的关节滑液中可检测到IL-17A表达升高，且患者外周血中，表达IL-17A的Th17细胞数量显著增加。在临床上，抑制IL-12与IL-23二者的抗p40治疗以及IL-23特异性抗p19疗法已显示可有效地治疗包括牛皮癣、克罗恩病和牛皮癣性关节炎在内的疾病中的自体免疫。因此，可预期抑制IL-12和IL-23作用的药物在人类自体免疫性病症中具有治疗益处。

包含IFNα及IFNβ在内的I型干扰素，在天然免疫及获得性免疫系统中具有多重作用，包括激活细胞及体液免疫响应、促进自身抗原表达及释放等。在系统性红斑狼疮患者中，可检测到血清中IFNα水平的升高，且其水平与疾病的活跃程度及严重性正相关。针对IFNα或IFNα受体的抗体，如sifalimumab和anifrolumab,已在临床试验中显示对系统性红斑狼疮具有较好的疗效。

酪氨酸激酶2(Tyk2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶家族成员，在IL-12、IL-23和I型干扰素受体的信号转导级联中起至关重要的作用，其主要通过STAT家族成员的磷酸化，引起STAT蛋白二聚、进而诱导STAT依赖性促炎性基因的转录。Tyk2缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎、结肠炎、牛皮癣和实验性变态反应性脑脊髓炎等模型诱导具有一定的抵抗作用，提示Tyk2介导的信号传导在自身免疫和炎症相关疾病中具有重要作用。全基因组关联研究显示，Tyk2变体与自体免疫性病症，例如克罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，进一步证明了Tyk2在自身免疫及炎症相关疾病中的重要性。目前已有研究表明，TYK2选择性抑制剂可通过抑制IL-12、IL-23和I型干扰素受体的信号转导级联，对包括系统性红斑狼疮、炎性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎等在内的多种自身免疫及炎症相关动物模型起到治疗作用，且有TYK2选择性抑制剂目前正在进行针对系统性红斑狼疮、克罗恩病及牛皮癣适应症的II或III期临床研究。

因此，本领域迫切需要开发结构新颖的TYK2选择性抑制剂。

发明内容

本发明提供了一种结构新颖的TYK2选择性抑制剂。

本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物：