[发明专利]六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法

说明书

本发明涉及医药合成领域，具体涉及六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法。该制备方法以式A1化合物或式0化合物为起始原料，其中，R₁，R₂相同或不同的为烷基。这与现有专利文献中报导的起始原料不同，具体的制备方法也与现有专利文献不同，但该制备方法能产业化地生产达芦那韦关键中间体(3R,3aS,6aR)‑六氢呋喃并[2,3‑b]‑3‑醇。

技术领域

本发明涉及医药合成领域，具体涉及六氢呋喃并呋喃醇衍生物的制备方法、其中间体及其制备方法。

背景技术

具有下列式Z结构的化合物为化学名称为(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇：

属于六氢呋喃并呋喃醇衍生物的一种，是抗艾滋病药物达芦那韦的中间体。

泰博特克药品有限公司的中国专利申请号为200580010400.X提供了上述(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇的制备方法，其中起始原料为如下的式(3)化合物，

日本住友化学株式会社的中国专利申请号为200380109926.4提供了上述(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇的制备方法，其中起始原料为如下的式VⅢ化合物，

考虑到(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇是制备达芦那韦药物的关键中间体，有必要开发出更多的该关键中间体的制备方法。这就要求从不同的起始原料着手研发。

发明内容

本发明的制备(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃并[2,3-b]-3-醇的方法从起始原料的选择上着手，研究开发出了不同于上述已有专利申请中的起始原料制备达芦那韦关键中间体的制备方法。本发明的制备方法为该达芦那韦关键中间体的制备提供了另一条适合产业化的路线。

为实现本发明的技术目的，本发明提供了如下的技术方案：

本发明第一方面提供了如下的式1化合物，

波浪线表示即可以为S构型，也可以为R构型。其中，R_L为氢或羟基保护基。所述羟基保护基为烷基，硅烷基，取代苯基或芳基。

所述硅烷基为三甲基硅基，三乙基硅基，三正丁基硅基，叔丁基二甲基硅基。所述烷基优选为C1-C8的烷基。所述芳基为苯基，呋喃基，噻吩基或吲哚基。所述取代苯基为烷基取代的苯基，烷氧基烷基取代的苯基，硝基烷基取代的苯基。所述烷基取代的苯基为苄基，二苯甲基，三苯甲基；所述烷氧基烷基取代的苯基为对甲氧基苄基；所述硝基烷基取代的苯基为对硝基苄基。所述烷基取代的苯基优选为苄基。

具体地，提供了式1-1化合物或式1-2化合物，

R_L与上述定义相同。优选地，为如下化合物，

本发明第二方面提供了如下的式2化合物，

波浪线表示即可以为S构型，也可以为R构型。R_L与上述定义相同，

R₃为烷基。R_L1为氢或对氯苯甲酰基。

具体地，提供了式2-1化合物或式2-2化合物，

其中R₃为烷基。

优选地，为如下化合物，