[发明专利]一种米拉贝隆组合物及其高效合成方法在审

专利信息
申请号: 202010283632.9 申请日: 2020-04-13
公开(公告)号: CN111557919A 公开(公告)日: 2020-08-21
发明(设计)人: 王先登;毛逸飞 申请(专利权)人: 南京美瑞制药有限公司
主分类号: A61K9/20 分类号: A61K9/20;A61K47/38;A61K47/10;A61K47/02;A61K31/426;A61P13/10;A61P13/00
代理公司: 北京挺立专利事务所(普通合伙) 11265 代理人: 许翠玲
地址: 210038 江苏省南京市*** 国省代码: 江苏;32
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摘要:
搜索关键词: 一种 米拉贝隆 组合 及其 高效 合成 方法
【说明书】:

本发明公开了一种米拉贝隆组合物及其高效合成方法,其各组分的重量份计算为:米拉贝隆、聚氧化乙烯、聚乙二醇、羟丙基纤维素、二丁基羟基甲苯、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、三氧化二铁和无水三氧化二铁。本发明利用本申请中所记载的生产方法对米拉贝隆组合物进行生产,不仅合成成本较低而且时间较短,十分高效,而且利用本申请所生产的米拉贝隆组合物药效确切,副作用低。

技术领域

本发明涉及一种米拉贝隆组合物及其高效合成方法,属于医药技术领域。

背景技术

米拉贝隆用于膀胱过度活动症的选择性β3-肾上腺素能受体激动剂,用于治疗膀胱过度活动引起的尿急、尿频及尿失禁,膀胱过度活动症(Overactive bladder,OAB)是一种常见的慢性疾病,临床上表现为尿频、尿急、急迫性尿失禁、夜尿增多。据统计,OAB在世界范围内的发病率约为13%,并有逐年增长的趋势。米拉贝隆是由日本安斯泰来医药公司研发的治疗成人膀胱过度活动症新药,于2011年9月16日在日本上市销售,并于2012年6月经美国FDA批准上市。作为第一个β3肾上腺素受体类口服新药,米拉贝隆因药效显著,副作用小而备受医生与患者的青睐。目前,国内市场的米拉贝隆及相关产品主要来自进口,而市场上对米拉贝隆原料药及中间体的需求量正在逐年增加。据统计,2015年日本安斯泰来制药公司米拉贝隆的销售额已经突破6.8亿美元,具有非常广阔的市场前景,针对原研工艺中使用价格昂贵的缩合剂EDCI与HOBt来合成中间体M-1,造成成本过高、污染较重的问题,本工艺开发了一种混合酸酐法合成中间体M-1。由R-扁桃酸与特戊酰氯反应生成混合酸酐,并同时保护扁桃酸的羟基,之后再与4-硝基苯乙胺反应生成酰胺,后者经水解脱掉保护基得到相关中间体。经研究发现在进行酰胺化的过程中,三乙胺盐酸盐的存在能够导致副产物的产生。为了除掉第一步生成的三乙胺盐酸盐,在反应体系中加入水。本工艺中特戊酰氯替代了原研工艺中价格昂贵的缩合剂EDCI与HOBt,降低了原料成本,反应条件温和,减少了工业三废的排放,收率由原研工艺的88%提高到了92%,产品纯度99%,ee99%,是一条符合工业化大规模生产的绿色环保工艺路线。之后采用NaBH4-BF3·Et2O体系对酰胺键进行还原,替代原研专利中价格昂贵的甲硼烷-四氢呋喃溶液与1,3-二甲基咪唑啉酮,通过实验优化,确定了最佳反应条件,有效降低了生产成本,收率88%,产品纯度99%,ee99%。第三步硝基还原为氨基的反应将继续沿用原研工艺的Pd/C催化加氢方法,对反应的温度、压力、时间、催化剂的规格等条件进行了优化,同时实现了催化剂的回收套用,最终实现了硝基还原为氨基的高效转化,收率92%,产品纯度99%。

目前聚丙烯复合材料及其制备方法生产过程比较复杂,生产工艺不够成熟,产品质量较差,在现有的技术基础上进行技术创新。

发明内容

本发明的目的在于提供一种米拉贝隆组合物及其高效合成方法及其使用方法,以解决上述背景技术中提出现有的米拉贝隆组合物及其高效合成方法生产过程比较复杂,生产工艺不够成熟,产品精度较差的问题。

为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:一种米拉贝隆组合物,其各组分的重量份计算为:

优选的,其各组分的重量份计算为:

优选的,其各组分的重量份计算为:

优选的,其各组分的重量份计算为:

优选的,所述米拉贝隆为褐色薄膜衣片剂型,且长直径12.1mm、短直径6.1mm、厚度5.2mm,同时重量为0.258g。

优选的,所述三氧化二铁与无水三氧化二铁的配比为1:1。

米拉贝隆组合物的制作方法,具体制备步骤如下:

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