[发明专利]一种红景天苷衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种红景天苷衍生物及其制备方法和用途。具体提供了式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型。式I所示红景天苷衍生物改善了红景天苷脂溶性差的问题，能够克服红景天苷在临床应用上生物利用度低、代谢快的缺点；同时，该红景天苷衍生物能够有效抵抗CoCl₂诱导的PC12细胞凋亡，对CoCl₂诱导PC12细胞低氧损伤模型具有优异的神经保护作用，可以用来制备预防和/或治疗与细胞低氧损伤相关的各种神经系统疾病(包括帕金森病、阿尔茨海默病、脑卒中等)的药物，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种红景天苷衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

红景天苷是我国传统中药红景天的提取物，也是红景天的主要有效成分及药效物质基础的标志物。众多研究表明，红景天苷具有抗炎、抗氧化、抗细胞凋亡的作用，在动脉粥样硬化和心脑血管疾病的治疗上具有广阔的应用前景。文献“红景天苷对CoCl₂诱导PC12细胞低氧损伤的神经保护作用”公开了红景天苷对CoCl₂诱导PC12细胞损伤模型具有神经保护作用，与抑制补体成分C3，促进Egrs表达，进而抑制Bax蛋白表达及caspase-3的活性，促进Bcl-xl表达有关。研究表明，在治疗神经系统疾病(比如缺血性脑卒中)时，红景天苷具有神经保护作用及长达48小时的治疗时间窗；其对氧化应激下血管内皮细胞的凋亡有很好的抑制作用。

红景天苷虽有上述诸多药理活性，但在临床应用上却受到诸多限制。这是因为红景天苷是多羟基化合物，分子极性很大，水溶性极好，脂溶性却很差。红景天苷分子亲水性强、亲脂性弱的特性，一方面不利于药物通过脂质膜，不易被胃肠吸收进入组织细胞，亦不易通过血脑屏障；另一方面，水溶性强的药物在进入体内后很容易被大量代谢，使药量减少，药效降低，药理活性减弱。研究表明，红景天苷的生物利用度只有33.7％(参见吴浩等.大鼠血浆中红景天苷UPLC-MS/MS检测方法的建立及其在药动学研究中的应用.中成药,2014,36(6):1176-1181.)，在血液中的半衰期约40min(参见郭娜.红景天苷及其代谢产物酪醇在大鼠体内的药物代谢动力学研究.东北林业大学博士学位论文,2012)。一次给药后，仅过3h，血液与脑组织中的红景天苷几乎全部消除。

所以，为了克服红景天苷在临床应用上生物利用度低、代谢快的缺点，对红景天苷分子进行适当的修饰，提高分子的脂溶性成为了红景天苷药品开发的研究热点。但是，分子修饰对所得衍生物的药理活性的影响不可预知，如何得到同时提高脂溶性和药理活性的红景天苷衍衍生物成为红景天苷类药品开发中亟待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种红景天苷衍生物及其制备方法和用途。

本发明提供了一种式I所示化合物、或其盐、或其立体异构体、或其晶型：

其中，R为

X为CO或SO₂；

R₁选自被0～2个R₂取代的以下基团：苯基、萘基、C1～4烷基、正己基、C2～4烯基、环己基；R₂各自独立的选自C1～4烷基、C1～4烷氧基、卤代C1～4烷基、卤素；

且当X为CO时，R₁不为苯基。

进一步地，X为CO或SO₂；R₁选自被1～2个R₂取代的苯基；R₂选自C1～4烷氧基。

进一步地，R为以下结构之一：

进一步地，所述化合物选自：