[发明专利]一种盐酸氨溴索杂质的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法，以氨溴索盐酸盐为原料，经羟基保护、胺烷基化、环合、羰基还原、脱保护等反应得到氨溴索杂质AXS‑13，为盐酸氨溴索有关物质的研究提供依据。本方法简单，原料易得，产品容易纯化，收率和纯度较高，能作为杂质检测中的对照品使用。

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种盐酸氨溴索杂质的制备方法。

背景技术

盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)为溴己新在体内代谢的活性产物，主要用作黏液溶解剂。能够增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少痰液中粘多糖纤维的形成，可以降低痰液粘度，痰液减薄，使之易于咳出。临床广泛应用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能性不良等急性、慢性呼吸系统疾病的祛痰治疗，同时亦可应用于治疗早产儿、新生儿呼吸窘迫综合征及预防性治疗手术肺部并发症。盐酸氨溴索作为新一代黏痰溶解剂，是目前为止应用最为广泛的祛痰药物。

临床过程发现盐酸氨溴索通常能表现出很好的耐受性，但也存在极少的不良反应，如胃肠道副作用，过敏反应，以及极少见的急性过敏症状等，因此研究盐酸氨溴索生产过程中的微量杂质，对于研究和控制药物生产质量，以及研究药物受体的不良反应具有重要的意义。

(1R，4R)-4-(7,9-二溴-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂-4-基)环己-1-醇盐酸盐是盐酸氨溴索生产过程中的一种杂质。本发明提供了该杂质的合成方法，对盐酸氨溴索的质量控制和杂质研究具有重要意义。

发明内容

本发明提供一种式AXS-13所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：

1)化合物C在化合物c1作用下反应得到化合物D；

其中，R为C_1-8烷基，例如选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基；

2)化合物D还原在化合物d1作用下还原酰胺基团得到化合物E；

3)化合物E在化合物d1作用下脱掉保护基PG得到化合物F，通过成盐操作可得到AXS-13；

其中，PG选自三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三异丙基硅基(TIPS)、三丁基硅基、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)中的至少一种；

根据本发明的实施方案，步骤1)中化合物c1可以为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇醇钾、氢化钠中的至少一种，优选叔丁醇钾；

根据本发明的实施方案，步骤1)中化合物C与化合物c1的摩尔比可以为1:0.5-5，例如为1:0.8-2，示例性为15:23；

根据本发明的实施方案，步骤1)所述反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的至少一种；

根据本发明的实施方案，步骤1)中所述化合物C与溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:5-20，例如为1:8-12，示例性为1:10。

根据本发明的实施方案，步骤2)中化合物d1可以为四氢铝锂、硼烷、硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种，优选硼烷二甲硫醚溶液；

根据本发明的实施方案，步骤2)中化合物D与化合物d1的摩尔比可以为1:0.5-5，例如为1:0.8-3，示例性为1:1；

根据本发明的实施方案，步骤2)所述反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的至少一种；