[发明专利]一种伏硫西汀杂质的制备方法

说明书

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种伏硫西汀杂质1，2‑双[4‑[2‑(2，4‑二甲基苯基)硫烷基苯基]哌嗪‑1‑基]乙酮的制备方法。其制备步骤包括：伏硫西汀(式II)和卤乙酰卤反应一步生成目标产物。本发明原料简单易得，工艺反应条件温和，产品收率高。

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种伏硫西汀杂质1，2-双[4-[2-(2，4-二甲基苯基)硫烷基苯基]哌嗪-1-基]乙酮的制备方法。

背景技术

氢溴酸伏硫西汀(Vortioxetine)是治疗抑郁症的新药，由丹麦灵北制药(Lundbeck)和日本武田制药(Takeda)联合研发，于2013年9月30日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，商品名Brintellix，用于重型抑郁症(MDD)的治疗。

1,2-双[4-[2-(2,4-二甲基苯基)硫烷基苯基]哌嗪-1-基]乙酮(式I)为氢溴酸伏硫西汀片中的降解杂质，具体产生机理还不是很清楚，可能为原辅料相互作用。

目前，该杂质主要用于氢溴酸伏硫西汀原料和制剂分析方法学研究，因氢溴酸伏硫西汀目前未被各国药典收载，因此无USP、EP、BP、ChP标准品可买，并且目前主要销售杂质对照品的网站，比如TLC、TRC等均无该化合物出售，而且该化合物的结构Reaxys和SciFinder均检索不到，该化合物是一个新化合物且结构相对比较复杂。目前还没有公开文献对该杂质的制备方法进行报道，而氢溴酸伏硫西汀片在制剂规定储存条件下，该杂质的产生是非常微量的，单杂含量可能只有万分之几，而本身每片氢溴酸伏硫西汀中API的含量也就只有10mg，如果通过降解手段制备该杂质需要从大量的氢溴酸伏硫西汀片中提取、分离、富集，工作量特别大，成本也会特别高。

发明内容

针对上述现有技术问题，本发明提供一种伏硫西汀杂质(1,2-双[4-[2-(2,4-二甲基苯基)硫烷基苯基]哌嗪-1-基]乙酮)的制备方法，采用伏硫西汀(式II)和卤乙酰卤反应一步生成目标产物，该方法具有原料简单易得，工艺反应条件温和，产品收率高、纯度高等优点。

下面详细说明本发明的技术方案，一种伏硫西汀杂质的制备方法，包括以下步骤：

伏硫西汀(式II)与卤乙酰卤反应一步生成1,2-双[4-[2-(2,4-二甲基苯基)硫烷基苯基]哌嗪-1-基]乙酮(式I)，其反应路线如下所示：

其中X为Cl或Br。

更为具体的，包括以下步骤：将原料伏硫西汀(式II)与卤乙酰卤，于非质子性溶剂中，加碱，回流的条件下反应，一步生成目标产物1,2-双[4-[2-(2,4-二甲基苯基)硫烷基苯基]哌嗪-1-基]乙酮(式I)。

反应中所述的卤乙酰卤为溴乙酰氯、氯乙酰氯、溴乙酰溴、氯乙酰溴中的任意一种或多种。

优选的，卤乙酰卤为溴乙酰氯或溴乙酰溴。

反应中所述的非质子性溶剂选自甲苯、二甲苯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈中的一种或任意几种的组合。

优选的，非质子性溶剂选自苯或二甲苯。

反应中所述的碱选自碳酸氢钠、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠的一种或任意几种的组合。

优选的，所述的碱选自碳酸氢钠或N,N-二异丙基乙胺。

上述反应中，投料摩尔比为伏硫西汀(式II)：碱：卤乙酰卤为1:0.5～2:0.3～1.0。

优选的投料摩尔比为伏硫西汀(式II)：碱：卤乙酰卤为1:1:0.5。

本发明具有以下优点：