[发明专利]一种联苯-嘧啶偶联物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种联苯‑嘧啶偶联物及其制备方法和应用，联苯‑嘧啶偶联物的结构通式如式(Ⅰ)所示：Rsupgt;1/supgt;选自H、卤素、C1‑C3氟代烷基、吗啡啉基、哌嗪基、吡咯烷基或二甲氨基；Rsupgt;2/supgt;选自卤素、二甲氨基、二乙氨基、吗啡啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、N‑(3‑二甲基氨基)丙基、N‑(3‑二乙基氨基)丙基、N‑(1‑(3‑氨基丙基)吡咯烷基)、N‑(1‑(3‑氨基丙基)哌啶基)或N‑(1‑(3‑氨基丙基)吗啡啉基)。通过均相时间分辨荧光实验，发现本发明提供的化合物可以抑制PD‑1/PD‑L1的相互作用，恢复T细胞的活性从而具有抗肿瘤的作用。本发明对发现新的抗肿瘤小分子药物，尤其促进联苯‑嘧啶偶联物靶向PD‑1/PD‑L1的临床药物研发提供了重大的参考价值。

技术领域

本发明涉及一种联苯-嘧啶偶联物及其制备方法和应用，具体为在抗肿瘤药物制备中的应用。

背景技术

癌症一直以来都是人们关注的热点话题，其高发病率和高死亡率给社会带来了巨大的经济损失，并给家庭带来了不可磨灭的痛苦。

传统的抗肿瘤治疗(手术、放疗、化学疗法等)在抑制肿瘤进展方面作用有限。即使通过手术摘除了病灶，也有40％以上的患者出现局部复发或远处转移。如今，实体瘤的治疗仍以手术治疗为主，但手术治疗容易导致肿瘤微转移，增加了肿瘤转移的风险，可能降低患者的生存率。化学疗法可以杀死通过各种途径转移的癌细胞，无论它在哪里隐藏，都可以用化学治疗药物杀死，从而阻止其转移。但是，问题在于化学疗法药物容易产生耐药性，患者在使用一段时间后需要改用新药，并且大多小分子药物毒性很大，靶向性差，因此开发新的药物小分子尤为重要。

程序性死亡受体1(PD-1，也称为CD279)，针对该信号通路设计的药物在临床实验中表现出明显的抗肿瘤作用，但是PD-1/PD-L1的小分子抑制剂目前还没有成功上市的药物，使用氧醚键连接联苯和芳杂环的结构是当下公认的最好的母核结构，众多靶向PD-1/PD-L1的有活性的小分子都具有这个结构。在药物小分子的设计与合成中，我们经常发现嘧啶小分子的存在，它是一类非常重要的六元杂环化合物。一开始嘧啶类小分子是用在农业上作为杀虫剂、除草剂、杀菌剂已经有多年的历史，其特点是高效、低毒和广谱，因此现在对它的生物活性的研究依然是一个热门方向。使用最广泛的嘧啶类药物是5-氟尿嘧啶，用于实体瘤和消化道癌症的治疗，于1957年由Heidelberger 合成，这是真正意义上的小分子，化学结构简单、分子量小，但是其毒性太大、细胞选择性小，不适合人体长时间服用。这些年来嘧啶类小分子药物的研究受到越来越多的公司和实验的关注，大量的有生物活性的小分子被报道，并且上市的嘧啶类药物也不在少数，因此联苯-嘧啶偶联物是否具有抗肿瘤作用也非常值得研究。

发明内容

本发明提供了一种联苯-嘧啶偶联物及其制备方法和应用，本发明对肿瘤细胞进行体外毒理实验的筛选，并选取活性较好的化合物(即联苯-嘧啶偶联物)进行细胞划痕实验，此类化合物能很好的抑制肿瘤细胞的生长。并且通过均相时间分辨荧光实验发现该类化合物可以抑制PD-1/PD-L1 的相互作用，恢复T细胞的活性从而具有抗肿瘤的作用。这项发明对发现新的抗肿瘤小分子药物，尤其促进联苯-嘧啶偶联物靶向PD-1/PD-L1的临床药物研发提供了重大的参考价值。

所述的一种联苯-嘧啶偶联物，其特征在于其结构通式如式(Ⅰ)所示：

其中，R¹选自H、卤素、C1-C3氟代烷基、吗啡啉基、哌嗪基、吡咯烷基或二甲氨基；R²选自卤素、二甲氨基、二乙氨基、吗啡啉基、哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基、N-(3-二甲基氨基)丙基、 N-(3-二乙基氨基)丙基、N-(1-(3-氨基丙基)吡咯烷基)、N-(1-(3-氨基丙基)哌啶基)或N-(1-(3-氨基丙基)吗啡啉基)。

所述的一种联苯-嘧啶偶联物的制备方法，其特征在于包括以下三种合成路线中的其中一种：

路线一：