[发明专利]一种含地塞米松的混悬剂的制备方法

说明书

本发明公开了一种含地塞米松的混悬剂的制备方法，该方法包括如下步骤：a.将地塞米松加水配制成料液I，将料液I无菌化处理后采用高压均质机处理，控制地塞米松粒度为Dv(50)在0.1μm～25μm之间；b.将辅料加水配制成料液II，进行无菌化处理；将经步骤a处理后的料液I及步骤b处理后的料液II混合，调节pH值，补足剩余的溶剂，即得该混悬剂。本发明制得的无菌地塞米松混悬料液经高压均质后晶型无明显变化，粒度均匀，无团聚现象，由此本发明提供了一种性质稳定的地塞米松混悬剂的制备方法。该方法相较于传统的干热灭菌—气流粉碎和湿热灭菌—球磨粉碎，提高了无菌保障，降低了生产过程中的风险以及生产成本。

技术领域

本发明涉及地塞米松原料药制备技术领域，特别涉及一种含地塞米松的混悬剂的制备方法。

背景技术

地塞米松是临床应用中最为广泛的糖皮质激素之一，具有优良的抗炎作用，常同其他抗生素类(如妥布霉素、环丙沙星等)联合应用，抗菌消炎效果显著。然而，在制备含有地塞米松的混悬剂时，其灭菌方式及其粒度的控制一直是困扰技术人员的难题。

专利CN1555267A公开了关于地塞米松用于任一眼或耳可接受的剂型中，地塞米松成分的平均粒度(以平均体积为基础计算)应小于10μm以避免刺激或不适。平均力度优选地小于6μm，且最优地小于3μm。

由于地塞米松在水中不溶解，形成制剂后需要严格控制其粒度，同时又无法采用过滤除菌方法进行除菌，所以目前传统的制备方法主要有气流粉碎—干热灭菌和湿热灭菌—球磨粉碎两种制备方法。

气流粉碎—干热灭菌：该方法是将地塞米松原料进行超微气流粉碎至目标粒径，再采用干法灭菌的方式进行灭菌处理，从而制备相应细度的无菌的地塞米松混悬液。气流粉碎是通过压缩空气附着物料高速撞击粉碎腔的原理进行粉碎，这种方式处理的粒度通常会随着压力大小有一些波动，并且会存在少量大颗粒，无法完全保证正态分布，常用于固体制剂中。由于物料粉碎存在静电作用，粉碎收率无法保证。并且在干热灭菌后，还需对地塞米松进行无菌称量，以保证产品的无菌，对实际生产人员及其操作要求较高，风险也较大，对最终产品的无菌控制有一定的风险。

湿热灭菌—球磨粉碎：专利CN1376054A公开了一种含环丙沙星和地塞米松的局部悬浮制剂的方法，该方法首先将地塞米松与水制备成含固体的浆液，进行湿热灭菌，然后将浆液和适量鋯珠置于球磨机中，在50-55rpm下进行无菌球磨，最后通过无菌筛过滤除去鋯珠，从而制备相应细度的无菌的地塞米松混悬液。该制备方法规避了湿热灭菌造成的粒度增大的风险(湿热灭菌过程中，地塞米松在水中的溶解度随温度的升高而增大，升温及灭菌阶段地塞米松大量溶解于水中，而在降温阶段地塞米松则会析出重新结晶，且晶体会成簇状或形成巨大的晶体，此即为湿热灭菌导致的粒度增大的风险)。而在球磨粉碎过程中，球磨粉碎结束后需将球磨所用鋯珠除去，从而需对地塞米松浓溶液进行无菌过筛和转移，该过程容易导致地塞米松残留，使得含量存在一定的风险。另外，球磨机体积较大，但实际可使用空间却极小，对于工业化放大及生产所需的场地、设备及人员方面的成本投资较大，生产难度大且效率不高。

因此，提供一种灭菌操作后保证地塞米松粒度的混悬剂及其制备工艺，成为了一个亟待解决的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种含地塞米松的混悬剂的制备方法，即无菌—高压均质的方法。采用该方法制得的混悬液晶型无明显变化，粒度均匀可控，且无团聚现象。解决了现有技术在湿热灭菌后地塞米松颗粒团聚导致粒度增大的问题，减少操作难度，降低工业化生产过程中的风险。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种含地塞米松的混悬剂的制备方法，包括如下步骤：

a.将地塞米松加水配制成料液I，将料液I无菌化处理后采用高压均质机处理，控制地塞米松粒度为Dv(50)在0.1μm～25μm之间；

b.将辅料加水配制成料液II，进行无菌化处理；