[发明专利]一种兰索拉唑酸降解杂质的制备方法

说明书

本发明提供了一种兰索拉唑酸降解杂质的制备方法，通过将兰索拉唑在酸性条件下降解，调节pH，除去其余副产物后，结晶得产品。本发明提供的兰索拉唑酸降解杂质的合成方法，充分运用产品的性质，大大降低时间成本，减少了传统方法如液相制备带来的大量有机溶剂浪费和污染。

技术领域

本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种兰索拉唑酸降解杂质的制备方法。

背景技术

兰索拉唑(Lansoprozole)，其化学名称为：2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑，为苯并咪唑类化合物，口服吸收后转移至胃粘膜，在酸性条件下转化为活性代谢体，该活化体特异性地抑制胃壁细胞H⁺/K⁺ATP酶系统从而阻断胃酸分泌。兰索拉唑以剂量依赖方式抑制基础胃酸分泌以及刺激状态下的胃酸分泌，对胆碱和组胺H2受体无拮抗作用，用作治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎、佐-艾综合征。

兰索拉唑是奥美拉唑开发后的第二个新型质子泵抑制剂，由于引入了氟，使其性质有别于奥美拉唑，热力学和氧化稳定性增强，而且大大改善了生物活性，对基础胃酸分泌和由组胺、五肽胃泌素、二丁基环腺酸、胆碱及食物等引起的胃酸形式与分泌有强有力的持久抑制作用，同时对胃黏膜有保护作用。该药口服及注射后吸收迅速，吸收范围和剂量成正比，耐受性和安全性好，因而被广泛应用。

兰索拉唑口服吸收后，在酸性条件下转化为活性代谢体，从而发挥生物活性。兰索拉唑在酸性条件下极不稳定，因此研究其酸性降解杂质具有非常重大的意义，通过对兰索拉唑生产中杂质的定性以及定量分析，从而提高兰索拉唑的质量标准，为安全用药提供重要的指导意义。

中国色谱学报对兰索拉唑酸降解产物已有报道，并对其进行了结构确证，其提供的获取方法为通过降解液液相制备获得。但由于兰索拉唑酸性降解该杂质含量较少，主要副产物为色素和兰索硫醚。并且，即使优化液相制备方法，其降解完产品的含量仅为约3％。因此，利用液相制备的方法无法满足该杂质作为对照品大量制备的要求，需要多次制备才能获得纯度较高的产品，制备损失非常大大，成本非常高。

发明内容

为改善上述问题，本发明提供一种式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，即兰索拉唑酸性降解杂质的制备方法：将化合物L加入酸溶液中反应，可得到式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐；

其中，A为酸根离子，所述酸根离子选自硫酸根离子、硝酸根离子、醋酸根离子、三氟乙酸根离子、草酸根离子、对甲苯磺酸离子、氯离子、溴离子或碘离子，优选为氯离子；

根据本发明的实施方案，所述酸溶液可以为酸的水溶液，例如可以为盐酸水溶液；所述酸溶液的浓度可以为0.01-12mol/L，例如为0.05-8mol/L，示例性为0.05mol/L、0.1mol/L、0.2mol/L、0.5mol/L、1mol/L、2mol/L、3mol/L、5mol/L、8mol/L；

根据本发明的实施方案，所述化合物L与酸溶液的质量体积比可以为1:3-1:100g/mL，例如为1:10-1:90g/mL，示例性为1:10g/mL、1:20g/mL、1:30g/mL、1:40g/mL、1:50g/mL、1:60g/mL、1:70g/mL、1:80g/mL、1:90g/mL。

根据本发明的实施方案，所述反应的时间为0.5-6h，例如为1-5h，示例性为1h、2h、3h、4h、5h；

根据本发明的实施方案，所述反应的反应温度为10-40℃，例如为例如为20-30℃，示例性为15℃、20℃、25℃、30℃、35℃；

本发明还提供上述化合物的纯化方法，包括：将上述制备方法中的到的反应液pH调节到4-12，过滤，滤液萃取、干燥、浓缩后得到粗品，粗品结晶得到纯化后的产品。