[发明专利]一种胞磷胆碱钠结晶过程的在线控制方法

说明书

本发明公开了一种胞磷胆碱钠结晶过程的在线控制方法，其特点是将真空浓缩至200~450 g/L的胞磷胆碱钠浓缩液中加入溶析剂，再加入CDP‑C Na晶种，然后通过30~60min养晶后降温，并通过重复升降温使其形成的晶核经多次重结晶，获得粒度和分布可控的CDP‑C Na晶体。本发明与现有技术相比具有很好的色泽、晶型、理想的颗粒大小和分布范围，通过缓慢降温、重复升/降温养晶，有效提高其分布范围，并减少细小颗粒，获得粒度和分布可控的CDP‑C Na结晶，进一步提高与其他辅料混合的均匀度以及药效。

技术领域

本发明涉及有机药物合成技术领域，尤其是一种胞磷胆碱钠结晶过程的在线控制方法。

背景技术

胞磷胆碱钠(CDP-C Na)与许多核苷酸类物质一样较难结晶，这类物质与其他一般有机化合物相比，发现较晚，经验积累较少。单凭经验或经典的试验数据来控制生产显然已远远不能适应时代的要求。按常规方法观察、分析或摸索条件，由于不能真正掌握其规律，往往事倍功半，难以获得理想结果。但是结晶质量差异，颗粒大小及其尺寸分布范围，对于产品，特别是药物的质量有着重大影响。例如：溶出度、堆积比、与其他辅料混合均匀度，甚至药效、毒性等都有很大关系。因此，如何获得理想的晶体，达到一定颗粒大小，以及有较好的分布度，越来越受到关注。

目前，CDP-C Na的制备一般都是采用发酵或生物转化的方法，这些方法都需要经离子交换分离或层析分离提取过程，这样获得CDP-C Na收集液浓度为20～50g/L左右，一般采取减压(真空)浓缩可获得浓度200～450g/L 的浓缩液。然后再加入溶析剂乙醇等进行结晶，但由于对其结晶过程缺乏研究，往往不能得到理想的结果，甚至只能得到黏稠油状物、无定形粉末或颗粒尺寸分布很宽的结晶体。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足而设计的一种胞磷胆碱钠结晶过程的在线控制方法，采用在线成像技术(PVM)、在线颗粒大小和分布检测技术(FBRM)，实时原位在线解析结晶过程，迅速获得关键影响因子和参数，得到粒度和分布可控的CDP-C Na晶体，通过引入CDP-C Na晶种，通过重复升/降温养晶，使其形成较纯的晶核经多次重结晶，有效提高其分布范围，并减少细小颗粒，获得粒度和分布可控的理想CDP-C Na结晶，进一步提高与其他辅料混合的均匀度以及药效，有效避免得到黏稠油状物、无定形粉末或质量差的结晶，较好的解决了胞磷胆碱钠结晶过程的状态不断随时间变化的控制对象的最优问题。

实现本发明目的的具体技术方案是：一种胞磷胆碱钠结晶过程的在线控制方法，其特点是将浓缩至200～450g/L的CDP-C Na溶液中加入溶析剂，利用在线成像技术(PVM)、在线颗粒大小和分布检测技术(FBRM)全程控制结晶过程，采用引入CDP-C Na晶种，然后通过升/降温养晶，使其形成的晶核经重结晶，利用激光粒度分析仪测定颗粒大小和分布，获得粒度和分布可控的CDP-C Na晶体，所述升/降温养晶为升温至40～55℃进行结晶，保温养晶30～60min后降至室温，然后再次升温至40～55℃，其升/降温速率为 2～5℃/h；所述晶种的添加量为浓缩液所含CDP-C Na质量的1～5％，最佳为 3％。

所述浓缩至200～450g/L的CDP-C Na溶液采用浓度为5mol/L的HCl 将体系的pH调至6～7，升温至40～55℃时搅拌加入溶析剂，并引入CDP-C Na 晶种，然后降至室温，再次升至40～55℃养晶30～60min后降至室温，使形成的晶核经多次重结晶，得到颗粒平均直径为10～30μm、分布宽度Span为 2-5的CDP-C Na晶体，所述升/降温速率为2～5℃/h；所述晶种的添加量为浓缩液所含CDP-C Na质量的1～5％；所述溶析剂为乙醇，其添加量为胞磷胆碱钠溶液体积的3～4倍；所述搅拌转速为60～180r/min；所述溶析剂加入速率为SV1。