[发明专利]一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法

权利要求书

1.一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，合成路线如下：

其中，DDQ表示：2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌；

具体包括以下步骤：(1)在反应溶剂A中，以金属镍盐、卤化亚铜为催化剂，有机配体及碱作用下，将原料5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与丙烯酸进行偶联得到式I所示化合物：3-[2-氯-4-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丙烯酸；

(2)将式I所示化合物：3-[2-氯-4-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丙烯酸溶于有机溶剂B中，并在催化剂、碱A作用下进行分子内环合，得到式II所示化合物：2-氯-7-环戊基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸；

(3)将式II所示化合物：2-氯-7-环戊基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸，经DDQ氧化得到式III所示化合物：2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸。

2.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所用金属镍盐为氯化镍、硫酸镍、氟化镍、溴化镍、碘化镍，所述卤化亚铜为碘化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜。

3.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述有机配体及碱选自三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、三(邻甲基苯基)膦、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯、双(2-二苯基磷苯基)醚、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、三乙烯二胺；所述溶剂A选自无水乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈或甲苯。

4.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，丙烯酸通过滴加的方式加入到5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与催化剂、配体、碱以及反应溶剂A所形成的混合溶液中，体系温度控制在65℃以下，滴毕，体系温度升至50-80℃。

5.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，原料5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与丙烯酸的投料摩尔比为1:1-1:5。

6.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，环合反应所用催化剂选自氯化亚铜或溴化亚铜；溶剂B选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙腈；所用到的碱A选自有机碱或无机碱；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或三乙烯二胺，所述无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠或氢氧化钾，反应温度为50-110℃。

7.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)具体为：将式II所示化合物加入到有机溶剂C中，控制温度在20-60℃下，分批次加入氧化剂DDQ，加毕，体系温度控制在40-70℃；所述有机溶剂C选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、二氯甲烷中的一种。

8.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，式II所示化合物与氧化剂DDQ的投料摩尔比为1:1-1:3。

9.根据权利要求1所述的一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)和步骤(3)的反应均在氮气保护下进行。