[发明专利]一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法

说明书

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种2‑氯‑7‑环戊基‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑6‑羧酸的制备方法。该方法以5‑溴‑2‑氯‑N‑环戊基嘧啶‑4‑胺为主要原料，以丙烯酸为主要辅料，经镍催化偶联，分子内环合，DDQ氧化脱氢得到式III所示目标产物。本发明所述的制备方法避免了钯催化剂的使用，原料廉价易得，总体制备成本低、收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法。

背景技术

瑞博西尼(Ribociclib)是由诺华制药公司研发的一种具有高度特异性细胞周期依赖性激酶(CDK4/6双重抑制剂)，其与细胞周期蛋白结合，促进细胞周期时相转变，启动DNA合成，调控细胞转录，将肿瘤细胞阻滞于细胞周期的第一阶段，从而起到抑制肿瘤增殖的作用。该药适用于治疗绝经后妇女激素受体阳性和人表皮细胞生长因子受体-2阴性的晚期或转移性乳腺癌。2017年3月经美国食品药品监督管理局(FDA)批准其上市，商品名为Kisqali，与芳香化酶抑制药来曲唑等联合使用作为以内分泌治疗为基础的初始方案，用于治疗绝经后女性的晚期或转移性乳腺癌，近期临床研究结果表明疗效显著，因此具有广阔的市场前景。

瑞博西尼的化学名称为7-环戊基-N，N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)-哌啶-2-基]氨基}-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，结构式如下：

目前文献报道的合成方法中，关键在于如何快速制备瑞博西尼关键中间体2-氯-7-环戊基-N，N-二甲基-7H-吡咯[2,3-d]并嘧啶-6-甲酰胺，其结构式如下：

其中，在制备瑞博西尼关键中间体时，一般均需合成式III所示化合物：2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸。

在专利WO2010020675A公开了式III所示化合物的制备方法，合成路线如下：

在该条合成路线中，以5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺和丙炔二乙缩醛为起始原料，通过金属钯催化实现原料与丙炔二乙缩醛的偶联反应。该方法所使用原料丙炔二乙缩醛和金属钯催化剂价格比较昂贵，且钯催化偶联反应收率较低，工艺成本较高。

专利CN 106478641 B中公开了的一种式III所示化合物的合成方法，合成路线如下：

该方法将5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺和取代丙炔酸酯进行Sonogashira偶联反应，得到中间体取代3-(2-氯-4-(环戊基氨基)嘧啶-5-基)丙炔酸酯；然后自身环合反应，再水解得到式III所示化合物。该方法仍然没有避免使用钯金属催化剂，且反应收率低、反应所用原料丙炔酸酯价格昂贵，限制了其工业化生产应用。

发明内容

为了避免使用金属钯催化剂、降低生产成本、提高反应收率，本发明提供一种新的式III所示化合物2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法。

本发明为实现上述发明目的，所采用的技术方案是：一种2-氯-7-环戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的制备方法，合成路线如下：

其中，DDQ表示：2,3-二氯-5，6-二氰对苯醌；

具体包括以下步骤：(1)在反应溶剂A中，以金属镍盐、卤化亚铜为催化剂，有机配体及碱作用下，将原料5-溴-2-氯-N-环戊基嘧啶-4-胺与丙烯酸进行偶联得到式I所示化合物：3-[2-氯-4-(环戊基氨基)-5-嘧啶基]-2-丙烯酸；