[发明专利]合成7-甲氧基-1-萘乙腈的方法及中间体

说明书

本发明涉及有机合成领域，公开了一种7‑甲氧基‑1‑萘乙腈的制备方法及中间体。步骤包括：(1)7‑甲氧基四氢‑1‑萘酮与氰基乙酸缩合反应，(7‑甲氧基‑3，4‑二氢‑1‑萘基)乙腈；(2)(7‑甲氧基‑3，4‑二氢‑1‑萘基)乙腈经过卤代反应生成(7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑4‑卤代‑1‑萘基)乙腈；(3)(7‑甲氧基‑3,4‑二氢‑4‑卤代‑1‑萘基)乙腈脱去卤化氢生成7‑甲氧基‑1‑萘乙腈。本方法反应条件温和，步骤较少，操作简单，原料简单易得；无需使用苛刻的条件、高成本催化剂或高危化学品。因此，本发明的方案作为合成7‑甲氧基‑1‑萘乙腈的新方法，有良好的应用前景。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体为合成阿戈美拉汀的关键中间体7-甲氧基-1-萘乙腈的方法。

背景技术

阿戈美拉汀是一种褪黑激素激动剂，能有效治疗抑郁症和改善睡眠，是一种抗抑郁药。7-甲氧基-1-萘乙腈，或者(7-甲氧基-1-萘基)乙腈是合成阿戈美拉汀的关键中间体，目前，其合成方法一般以7-甲氧基四氢-1-萘酮为原料，主要有以下几种：

(1)Synthetic Communications(31(4),621-629；2001)以7-甲氧基四氢-1-萘酮为原料，先在丁基锂作用下与乙腈反应，进一步通过DDQ脱氢，再酸催化脱水制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。该方法需要用到丁基锂，这是一种危险化学品，工业化生产比较危险。

(2)EP0447285将7-甲氧基四氢-1-萘酮与溴乙酸乙酯进行Reformatsky反应，再用硫脱氢芳构化，得到(7-甲氧基-1-萘基)乙酸乙酯，再经过水解、酰胺化、脱水，制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。该方法步骤较长，操作繁琐。

(3)EP1564202报道了以7-甲氧基四氢-1-萘酮为原料，与氰基乙酸缩合制得(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈，再用钯碳高温脱氢制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，该方法需要使用钯碳催化剂，成本高且生产过程不安全，不适合工业化生产。

(4)《中国医药工业杂志》，2008，39(3)：161-162，报道了以7-甲氧基四氢-1-萘酮为原料，先于氰基乙酸缩合制得(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈，再用DDQ脱氢制得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，该方法所用DDQ价格高，且产生的副产物2,3-二氯-5,6-二氰对苯酚，环境污染大。

(5)CN104239754A报道的合成方法与(4)相似，虽然可以减少催化剂用量，避免使用二氯甲烷、氯仿等高毒低沸点溶剂，但仍需使用价格高的DDQ，成本较高。

以上(1)～(5)合成方法的反应路线如下：

上述的合成方法产率一般在79％～97％，但普遍存在成本高(试剂价格贵)、步骤长、操作繁琐或者安全性不高的问题。因此，需要改进合成方法，以低成本试剂和简便、温和的反应条件，获得

发明内容

本发明旨在提供一种7-甲氧基-1-萘乙腈的制备方法。

技术方案为：一种中间体，为(7-甲氧基-3-氢-4-卤代-1-萘基)乙腈，结构如式IV所示，其中X＝Cl、Br或I；

优选的，X为Br，即，中间体为(7-甲氧基-3,4-二氢-4-溴-1-萘基)乙腈。

上述中间体可用于合成7-甲氧基-1-萘乙腈或者阿戈美拉汀。

上述中间体的制备方法包括以下步骤：式III所示的化合物(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈经过卤代反应生成(7-甲氧基-3-氢-4-卤代-1-萘基)乙腈。

制备方法为：(7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈与卤代试剂于溶剂中反应1～4h，洗涤浓缩，加入醇过滤取固体。