[发明专利]一种选择性NK-3受体拮抗剂及其制备和应用

说明书

本发明提供了一种选择性NK‑3受体拮抗剂及其制备和应用，具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示的化合物。所述的化合物对调节细胞因子和/或干扰素具有出乎意料的活性，可用于治疗CNS和外周疾病或病症。

技术领域

本发明涉及小分子药物领域，具体地，本发明提供了一种结构新颖的神经激肽-3(Neurokinin-3)受体的选择性拮抗剂。

背景技术

速激肽受体是包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)以及神经激肽B(NKB)在内的被共同命名为“速激肽”的结构相关肽家族的靶标。速激肽是在中枢神经系统(CNS)和外周组织中被合成的，在此它们发挥了多种生物活性。三种速激肽受体是已知的，它们被命名为神经激肽-1(NK-1)受体、神经激肽-2(NK-2)受体以及神经激肽-3(NK-3)受体。速激肽受体属于视紫红质样七次跨膜G蛋白偶联受体。SP具有最高的亲和力并且被认为是NK-1受体的内源性配体，NKA是NK-2受体的内源性配体并且NKB是NK-3受体的内源性配体，尽管在这些配体和受体之间可能存在交叉反应性。已经在不同的物种中鉴定出NK-1受体、NK-2受体以及NK-3受体。NK-1受体和NK-2受体在多种外周组织中表达并且NK-1受体还在CNS中表达；而NK-3受体主要在CNS中表达。

神经激肽受体介导了多种由速激肽刺激的生物效应，包括传递CNS和外周中的兴奋性神经元信号(例如疼痛)、调节平滑肌收缩活动、调节免疫反应和炎症反应、经由扩张外周脉管系统来诱导降压作用以及刺激内分泌腺和外分泌腺分泌。

在CNS中，NK-3受体(NK3R)已报道在前额皮质、海马、丘脑、杏仁核等脑区有表达。此外，NK3受体在多巴胺能神经元上也有表达。激活NK3受体已被证明能够调节多巴胺、乙酰胆碱和5-羟色胺的释放，提示NK3受体调节剂在多种疾病中的潜在应用价值，包括精神疾病、焦虑症、抑郁症、精神分裂症以及肥胖、疼痛或炎症等。

1990年至2010年期间，大量小分子NK3受体拮抗剂被开发用于治疗精神分裂症，但大部分临床数据均提示疗效欠佳。Naomi Rance等通过长期研究，发现NK3受体通路在雌激素介导的体温调节中起到调节作用，后续研究证明位于下丘脑的一类共表达吻素(kisspeptin)、神经激肽B(NKB)和强啡肽(dynorphin)的神经元，通过投射至体温调节相关的视前下丘脑区，通过该区域表达的NK3受体，介导外周血管舒张，进一步实现体温调节功能。另一方面，Waljit Dhillo等报道了NK3受体还参与了促性腺激素释放激素(GnRH)的释放调控，通过下丘脑-垂体-性腺轴干预激素调节。NK3受体激动剂和拮抗剂在临床前动物试验和临床人体实验中，均被证明能够调节下丘脑-垂体-性腺轴相关激素的分泌。

NK-3受体还存在于人类乙状结肠的肠肌丛和粘膜下神经丛以及胃底中，对IPAN的强烈刺激使肠能动性和肠道敏感性的模式发生改变。电生理学实验已经证实NK-3受体的激活使IPAN中动作电位的电压阈值发生改变并且促进了持久的平台期电位的产生，所述平台期电位可以使这些神经元对机械刺激和化学刺激敏感，从而对肠能动性和分泌造成影响。类似地，肠易激综合征(IBS)的特征在于患者对机械刺激和化学刺激的超敏感性。因此，已经在IBS临床前模型中对NK-3拮抗剂进行测试，其中它们已经被证实有效减少由结肠直肠扩张所引起的伤害感受性行为，并且在此基础上，NK-3拮抗剂已经被推进到临床研发阶段以用于治疗IBS。已经针对速激肽受体中的每一种研发出非肽拮抗剂。它们中的一些已经被描述为能够调节NK-2受体和NK-3受体这两者的双重调节剂(WO06/120478)。然而，已知的非肽NK-3受体拮抗剂存在许多缺点，特别是安全特征差以及CNS穿透性有限，这些缺点可能限制了这些化合物在临床研发中的成功。

在此基础上，新的强效和选择性NK-3受体拮抗剂在制备可用于治疗和/或预防其中涉及NKB和NK-3受体的CNS和外周疾病或病症的药物方面具有重要的应用价值。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的强效和选择性NK-3受体拮抗剂。