[发明专利]抗人白细胞介素-4受体α抗体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了能够结合人白细胞介素4受体α(hIL‑4Rα)的抗体以及其制备方法和应用。本发明的抗hIL‑4Rα抗体能够与hIL‑4Rα特异性结合，具有良好的抑制IL‑4和IL‑13诱导的细胞系增殖等效果，可应用于治疗IL‑4Rα相关疾病，例如免疫介导的炎症性疾病。

技术领域

本发明涉及抗体领域，更具体地，本发明涉及抗白细胞介素受体的抗体及其制备方法和应用。

背景技术

当机体受抗原刺激时，体内的抗原特异性淋巴细胞会识别抗原并发生活化、增殖、分化等应答，并最终清除入侵的抗原。T细胞和B细胞是主要的效应细胞。针对不同类型的抗原，T细胞可通过直接杀伤靶细胞和分泌不同类型的细胞因子，扩大和增强免疫应答来发挥免疫效应。研究表明，在过敏性哮喘等过敏性疾病中，白细胞介素(interlukin，IL)-4、IL-5、IL-9和IL-13等Th2型细胞因子介导了主要的病理发展。

哮喘是一种常见的呼吸道疾病，通常表现为呼吸道炎症、支气管高反应性和支气管壁的结构改变(呼吸道重构)。基因背景和包括过敏原及呼吸系统病毒等环境因素的刺激等诱发了哮喘的发生，主要的病理表现为反复喘息、气短、胸闷和咳嗽。哮喘在全球有230万患者，而且预期在今后的几十年中，患病率仍将升高。当前哮喘通过渐进式治疗来减轻症状并控制风险。吸入式皮质激素是中度哮喘的标准疗法，而严重患者会加上长效β拮抗剂，对于最严重的患者，可能还需要额外的控制药物。这些治疗会导致免疫系统紊乱，同时还会产生其他严重副作用。尽管如此，仍有5％-10％的患者目前无药可治。

在过敏性哮喘中，发现Th2型细胞因子在支气管中的异常高表达，同时已经证实Th2细胞因子介导了炎症反应的发生和发展并促进了呼吸道的病理改变等。这些细胞因子促进了包括嗜酸性粒细胞和肥大细胞等炎症细胞的活化和向炎症位点的趋化。IL-4和IL-13靶向B细胞，使其分泌的抗体由IgM向IgE转化，同时通过诱导杯状细胞增生、将支气管成纤维细胞转化成肌成纤维细胞、胶原蛋白沉积和呼吸道平滑肌细胞增殖等诱导支气管重构。

IL-4和IL-13均可以通过结合白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)而激活对应的信号通路，因此开发IL-4Rα靶向抗体将能同时阻断IL-4和IL-13的病理反应，有望用于治疗包括哮喘在内的IL-4Rα相关疾病。

发明内容

本发明的发明人进行了大量试验，得到了一组可以通过特异性阻断IL-4和IL-13与细胞表面IL-4受体α(IL-4Rα)结合从而阻断IL-4和IL-13信号传导的单克隆抗体，其能够阻断IL-4/IL-13介导的生物学活性。

第一方面，本申请提供了一种特异性结合IL-4受体α的抗体或其抗原结合部分，其包含重链可变区，所述重链可变区包含HCDR3序列，任选地还包含HCDR1和/或HCDR2序列。在一些实施方案中，上述HCDR3序列包含选自SEQ ID NOs：107，113，119，125，131，137，143，149，155，161，167，173，179，185，191，197和203的氨基酸序列。在一些实施方案中，上述HCDR1序列包含选自SEQ ID NOs：105，111，117，123，129，135，141，147，153，159，165，171，177，183，189，195和201的氨基酸序列。在一些实施方案中，上述HCDR2序列包含选自SEQ IDNOs：106，112，118，124，130，136，142，148，154，160，166，172，178，184，190，196和202的氨基酸序列。在可选的实施方案中，上述抗原结合部分选自Fab片段、Fab’片段、F(ab’)2片段、Fv片段、scFv片段、Fd片段和单域抗体。