[发明专利]D5R-聚氨基糖苷类基因载体的复合物及其应用

说明书

本发明涉及药物领域，特别涉及D5R‑聚氨基糖苷类基因载体的复合物。本发明提供的D5R‑聚氨基糖苷类基因载体的复合物(SS‑HPT/Drd5质粒)在体内具有强大的心脏富集和基因传递能力，而托普霉素的添加增强了其生物相容性和安全性。D5R‑聚氨基糖苷类基因载体的复合物(SS‑HPT/Drd5质粒)消除了ROS的产生，改善了自噬，保护线粒体，改善了心脏功能，减轻了压力负荷诱发的心肌肥厚导致的炎症和纤维化。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别涉及D5R-聚氨基糖苷类基因载体的复合物。

背景技术

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure,CHF)是由于心脏结构或功能异常导致心室充盈或射血能力受损的复杂临床综合征，是多种心脏病终末阶段的临床表现。我国心衰患病率已达1％，至少有1000万心力衰竭患者,且发病率持续增长,已成为世界上拥有最大心衰患者群的国家之一。近年来循证治疗的发展有效地改善了心衰患者的生活质量，但5年死亡率与恶性肿瘤相仿。

左心室肥厚是前临床心衰阶段的重要表征，随时间推移发生失代偿导致心衰。β肾上腺素能受体阻滞剂(β-adrenergic receptors blockers)是治疗左心室肥厚的一线用药。患者标准化手术治疗后室间隔厚度减小，给予β肾上腺素能受体阻滞剂能够有效缓解病程、改善预后，但仍有约10％的用药患者会发生心衰，最终面临心脏移植或者死亡。因此，探索心肌肥厚术后导致心衰的生物标志物及可能靶点，为心衰防治提供更全面的理论依据，对于人类心衰的预防和治疗、保障人类健康具有重大意义。

现有的基因治疗靶点药物研发，通过病毒和非病毒载体递呈心肌钙(Ca²⁺)离子传导的靶蛋白(Ca²⁺-ATPase，S100A1和AC6)和β-肾上腺素系统靶蛋白能够有效改善心肌收缩力和左室功能，但并没能从根本上解决心肌损伤的问题。

现有的基因治疗药物中非病毒基因递呈载体多聚-1-赖氨酸(PLL)的DNA复合物和聚乙烯亚胺(PEI)递呈基因质粒靶向性差，复合物往往会聚集并积聚在不同的组织中，因此通常不能通过基因疗法有效治疗心脏疾病。而超声靶向微泡(UTM)给药转化的效率比较低。病毒AAV载体递呈基因药物靶向性则有待提高，它不仅可以递呈到心肌，还能够递呈到其他组织，另外病毒载体的包装能力和免疫原性存在治疗风险。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了D5R-聚氨基糖苷类基因载体的复合物。D5R-聚氨基糖苷类基因载体的复合物(SS-HPT/Drd5质粒)在体内具有强大的心脏富集和基因传递能力，而托普霉素的添加增强了其生物相容性和安全性。D5R-聚氨基糖苷类基因载体的复合物(SS-HPT/Drd5质粒)消除了ROS的产生，改善了自噬，保护线粒体，改善了心脏功能，减轻了压力负荷诱发的心肌肥厚导致的炎症和纤维化。

为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了心脏多巴胺D5受体在制备保护心肌和/或治疗心肌肥厚的制剂和/或药物中的应用。

多巴胺D5受体(D5R)是多巴胺受体的五种亚型之一，小鼠D5R基因敲除会导致高血压和代偿性心肌肥大。心脏特异性降低D5R表达引起小鼠心肌功能障碍和心衰。同时我们发现D5R在正常心肌组织中高表达，而在肥厚性心肌病病人心肌组织中持续降低，在心衰病人的心肌组织中显著降低。这些发现表明，D5R对于维持人心脏功能至关重要。通过氨基糖苷类基因载体纳米复合物(SS-HPT/DRD5质粒)进行心脏特异性D5R递呈，通过降低了氧化应激和线粒体依赖的ROS产生以及改变心肌自噬，而不仅仅是通过调控心肌钙(Ca²⁺)离子传导的靶蛋白(Ca2+-ATPase，S100A1和AC6)来改善心肌收缩，从而从根本上改善心肌功能，另外D5R还能够与β-肾上腺素能受体相互作用，补充异丙肾上腺素对心肌收缩力的调节，因此心肌D5R是有效的治疗靶点。

在本发明的一些具体实施方案中，所述心脏多巴胺D5受体过表达。