[发明专利]循环套用水溶液法制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯

权利要求书

1.一种制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，所述方法为：

(1)将2-氯苯乙酸、溴化试剂、酸剂、氧化剂在反应溶剂中混合，于10～30℃下反应35～45h，之后反应液分液，收集水层和有机层，有机层通过后处理得到α-溴(2-氯)苯乙酸；

(2)将所得α-溴(2-氯)苯乙酸加到含有浓硫酸的甲醇溶液中，搅拌回流3～4h，之后反应液经后处理，得到产物α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯。

2.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(1)所收集的水层作为溴化试剂套用至反应。

3.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溴化试剂选自溴化氢、溴化钠、溴化钾、溴化铵、溴化镁、溴化钙中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述溴化试剂与2-氯苯乙酸的物质的量之比为1.0～2.0：1。

4.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述酸剂为酸性物质的水溶液，所述酸性物质选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述酸性物质与2-氯苯乙酸的物质的量之比为0.5～1.2：1。

5.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述氧化剂选自过氧化氢、叔丁基过氧化氢、二氧化锰、氧气、高锰酸钾、重铬酸钾中的一种或两种以上任意比例的混合物；所述氧化剂与2-氯苯乙酸的物质的量之比为2.0～8.0：1。

6.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述反应溶剂由有机溶剂和水按体积比1：1～10组成，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、环乙烷、乙酸乙酯、甲苯中的一种或两种以上任意比例的混合溶剂；所述有机溶剂的体积用量以2-氯苯乙酸的质量计为0.1～10mL/g。

7.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机层后处理的方法为：将有机层用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸出有机溶剂，得到α-溴(2-氯)苯乙酸。

8.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述含有浓硫酸的甲醇溶液由浓硫酸与甲醇混合而得，其中硫酸的质量分数为0.05～0.061wt％，硫酸与步骤(1)中原料2-氯苯乙酸的物质的量之比为0.02～0.1：1。

9.如权利要求1所述制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述后处理的方法为：反应结束后，待反应液降温至20～40℃，经减压蒸馏，二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥，浓缩得到产物α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯。