[发明专利]循环套用水溶液法制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯

说明书

本发明提供了一种循环套用水溶液法制备氯吡格雷中间体α‑溴(2‑氯)苯乙酸甲酯的方法，该方法采用邻氯苯乙酸为主要原料，通过优化适当比例的有机溶剂与水作为溴化的混合溶剂，在反应过程中采用两相反应的模式，含溴废水溶液可以不经复杂处理即可进行套用，经溴化、酯化两步反应制备目标产物，收率达到78％以上；本发明方法基于含溴化试剂的水溶液进行循环套用技术方案，工艺生产过程中很大程度减少了新的溴化试剂的投入量，提高了溴化试剂的溴原子利用率，减少了废水处理以及排放问题，降低了环境污染的压力，同时反应条件相对温和，处理简单，便于工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种氯吡格雷生产过程中产生的含溴废水为原料来对2-氯苯乙酸进行溴化，合成α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的循环套用合成工艺技术，属于有机合成技术及药物合成工艺领域。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Sulfate Tablets)又称(S)-alpha-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸氢盐，该药物可用于防治心肌梗死，缺血性脑血栓，闭塞性脉管炎和动脉粥样硬化及血栓栓塞引起的并发症。α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯作为氯吡格雷药物合成的一个关键中间体，活性上高于α-氯(2-氯)苯乙酸甲酯，极大地提高了缩合收率(如下式所示)。在工业生产中，溴化试剂的处理不当不仅造成经济浪费，而且会对环境造成危害，因此需要对反应溶液进行多步处理才能达到排放标准，这样操作不仅繁琐也会降低原子利用率。本发明方法主要针对含溴废水溶液的反复套用来合成α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯，在合成工艺中，主要以水为溶剂，大量减少有机溶剂的使用，该工艺充分保证原子利用率以及减少环境污染从而降低生产成本。

目前，根据已报道的相关文献(CN101974016；CN101693718；《中国化学快报》，2018,6,689～692)，高毒性试剂液溴常用作溴化试剂，红磷作为氧化剂，在加热条件下对α位进行溴化。但这种合成路线会产生等摩尔量的氢溴酸，同时溴原子利用率低，对生产环境造成较大的污染。文献(WO2008148853；《ChemMedChem》,2010,9,1450～1455)中报道了采用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化试剂，四氯化碳作为反应溶剂在加热条件下对α位进行溴化。该方法虽然提高了溴原子的利用率，但使用大量的有机溶剂会对工业生产造成污染环境的压力。文献(IN2010MU00525)报道采用Br₂-Me₂-hydantoin(1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲)作为溴化试剂，在加热条件下实现溴化。但该方案溴化条件苛刻，需要自由基引发剂，且反应需要较高的热能。也有利用HBr为溴源的，但是要使用大量的有机溶剂，且对HBr的浓度有一定要求，收率不高，并不环保。

发明内容

针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种循环套用水溶液法制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，该方法采用邻氯苯乙酸为主要原料，通过优化适当比例的有机溶剂与水作为溴化的混合溶剂，在反应过程中，采用两相反应的模式，溴负离子氧化发生在水相，而产生的单质溴再进入有机相并与有机原料进行反应，反应过程中产生的氢溴酸再进入水相，反复进行，充分利用溴源。而且后续对接胺化产生的含溴废水溶液可以不经复杂处理即可进行套用。经溴化，酯化两步反应制备α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯，收率达到78％以上。

本发明的技术方案如下：

一种循环套用水溶液法制备氯吡格雷中间体α-溴(2-氯)苯乙酸甲酯的方法，所述方法为：

(1)将2-氯苯乙酸、溴化试剂、酸剂、氧化剂在反应溶剂中混合，于10～30℃下反应35～45h，之后反应液分液，收集水层和有机层，有机层通过后处理得到α-溴(2-氯)苯乙酸；