[发明专利]白藜芦醇-替莫唑胺共晶及其制备方法和应用

说明书

本发明的目的是提供一种白藜芦醇‑替莫唑胺共晶，能够改善药物的溶解度、提高稳定性、改善生物利用度，还将提供该白藜芦醇‑替莫唑胺共晶的制备方法和应用。本发明是一种白藜芦醇‑替莫唑胺共晶，以白藜芦醇作为活性药物成分，与另外一种药物替莫唑胺，通过氢键弱作用结合形成白藜芦醇‑替莫唑胺药‑药共晶，结晶于单斜晶系，空间群P2₁/c，轴长轴角α＝90.00°，β＝95.9755(1)°，γ＝90.00°，

技术领域

本发明属于药物共晶领域，具体涉及一种白藜芦醇-替莫唑胺药物共晶。

背景技术

白藜芦醇(Resveratrol)，化学名为：3，5，4′-三羟基二苯乙烯，其化学结构式如下：

白藜芦醇是一种天然的非黄酮类多酚化合物，主要来源于葡萄、花生、桑葚等，是肿瘤的化学预防剂，也是降低血小板聚集，预防和治疗动脉粥样硬化、心脑血管疾病的化学预防剂，但由于其水溶性低、稳定性差，生物利用度低，在光、热和氧化剂条件下不稳定，易被氧化降解，在一定程度上限制了其应用。因此，改善白藜芦醇的溶解性等性质进而改善生物利用度成为一个亟待解决的问题替莫唑胺(Temozolomide)，化学结构式如下：

替莫唑胺(Temozolomide)是一种小分子、具有脂溶性的烷化剂，单药治疗脑胶质瘤具有一定的作用。在生理pH条件下，能自发快速的转换为活性化合物甲基三氮烯咪唑酰胺(MTIC)，之后水解为甲基肼和5-氨基咪-4-酰胺(AIC)，可作用于各个分裂时期的肿瘤细胞，将肿瘤细胞DNA进行烷基化修饰，从而产生细胞毒作用。虽然替莫唑胺对恶性胶质瘤有效，但它只能延长几个月的生存期。因其口服后迅速消除，半衰期短，它可能会限制替莫唑胺在手术部位的停留时间，从而影响治疗效果。另外，替莫唑胺还存在稳定性的问题，在存储过程中其颜色由白色变为淡棕色/粉红色，说明替莫唑胺向AIC降解，使前药的药效降低。因此，提高替莫唑胺在临床上应用的安全性和有效性，改善其稳定性，改善生物利用度成为现阶段待解决的问题。

近年来，药物共晶在修饰药物活性成分理化性质方面的应用备受关注，药物共晶是活性药物成分(API)与共晶形成物(CCF)通过非共价相互作用形成的新的结晶形式。共晶试剂的引入，可以改善药物本身的结晶性能及物化性质。因此，共晶成为药物固体试剂的一个新选择。

发明内容

本发明的目的是提供一种白藜芦醇-替莫唑胺药物共晶，与传统白藜芦醇、替莫唑胺等类药物相比能够改善药物的溶解度、提高稳定性、改善生物利用度。本发明还将提供该白藜芦醇-替莫唑胺药物共晶的制备方法，以期在改善药物生物利用度中的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案实现：

一种白藜芦醇-替莫唑胺共品，以白藜芦醇作为活性药物成分，与另外一种药物替莫唑胺，通过氢键弱作用结合形成白藜芦醇-替莫唑胺药-药共晶，结晶于单斜晶系，空间群P2₁/c，轴长轴角α＝90.00°，β＝95.9755(1)°，γ＝90.00°，具体有以下化学结构式：

该共晶粉末的X射线衍射图谱在2θ为7.16°，12.42°，14.05°，15.35°，15.64°，15.97°，20.01°，22.62°，25.94°，27.19°处具有特征峰。

DSC分析表明，该共晶在187℃有一吸热峰，与白藜芦醇和替莫唑胺相比有所降低。

一种白藜芦醇-替莫唑胺共晶制备方法，包括以下步骤：

(1)将白藜芦醇和替莫唑胺按一定摩尔比加入有机溶剂中，在室温下搅拌24小时，过滤，干燥，得到白藜芦醇-替莫唑共晶粉末；

(2)将过滤得到的滤液转移至烧杯中，静置挥发，析出橙色晶体。