[发明专利]一种吉非替尼和布美他尼药物共晶体及其制备方法

说明书

本发明公开了一种吉非替尼和布美他尼药物共晶体及其制备方法；该药物共晶体中吉非替尼和布美他尼的摩尔比为1:1，其以2θ表示的X射线衍射谱图在5.08±0.2°，8.88±0.2°，10.26±0.2°，10.56±0.2°，17.78±0.2°，19.29±0.2°，19.68±0.2°，20.04±0.2°，21.47±0.2°，22.70±0.2°处有特征峰；本发明相对于吉非替尼原药具有较好的储存稳定性，更好的溶解度和溶出速率。细胞毒性实验结果表明该共晶体对癌细胞具有更好的抑制作用，对正常细胞的毒副作用明显减少。该共晶体制备方法绿色环保，收率稳定，易于产业化。

技术领域

本发明涉及吉非替尼药物，具体涉及一种吉非替尼与布美他尼药物共晶体及其制备方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib，GFB)又被称做易瑞沙，是由美国阿斯利康公司(Astrazeneca)研制的，生物制剂学分类系统属于BCSⅡ类，具有高渗透率和低溶解度，分子式C₂₂H₂₄ClFN₄O₃，分子量446.9，化学结构下式1所示。吉非替尼一种选择性表皮生长因子酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂，它对EGFR-TK的抑制可以阻碍肿瘤的生长、转移和血管的生成，促进肿瘤细胞的凋亡，因此常用于治疗既往接受过化学治疗或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。同时吉非替尼用于抗肿瘤治疗也存在吸收缓慢，靶向性较差，生物利用率低，服用过多产生如水肿、肾毒性、高血压等副作用的缺点。

布美他尼(Bumetanide，BUM)别名丁胺速尿，分子式：C₁₇H₂₀N₂O₅S，分子量为361.4，化学结构如式2所示。难溶于水，溶解于乙醇、丙酮等有机溶剂。布美他尼是一种强力速效利尿剂，临床上主要用于治疗心力衰竭、肝病、肾脏病水肿包括各种顽固性水肿及急性肺水肿，对急性肾功能衰竭病人尤为适宜。

药物共晶是指活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient，API)和共晶形成物(Co-crystal former，CCF)在氢键或其他非共价键(范德华力、π…π堆积作用、卤键等)的作用下结合而成的晶体。药物共晶是基于晶体工程学原理来设计和识别相应的超分子合成子以形成我们预期的结构，通过晶体工程学的设计可以改变药物共晶中分子之间的相互作用，使得分子之间的非共价键打开和生成，从而改变固体药物晶格堆积方式。药物共晶作为一种崭新的药物固体形态，可以改善药物的理化性质，如稳定性、熔点、溶解性、引湿性、代谢稳定性、分散速率、溶出速率、药物缓释、机械性质和生物利用度等。共晶在药剂学中最大的应用价值就是可以在不改变药物共价结构的同时改变其理化性质。共晶是一种很有潜力的固体形态，对药物的处方前研究和剂型设计都有深远影响。

吉非替尼属于生物制剂学分类系统BCSⅡ类药物，具有较低的溶解度，导致其生物利用率较低。作为抗肿瘤的化疗药物，长期服用药物吉非替尼容易产生如水肿、肾毒性、高血压等严重的副作用。基于上述原因，为了提高吉非替尼药物的溶解度和生物利用度，减少药物对用药者的副作用，筛选和制备吉非替尼多药共晶，可以增强药物的稳定性，提高药物的生物利用率，减少药物长期服用带来的副作用。