[发明专利]一种钆特酸葡甲胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种钆特酸葡甲胺的制备方法，包括以下步骤：将DOTA、氧化钆和葡甲胺在溶剂中反应，得到钆特酸葡甲胺。本发明方法，通过反应终点的控制：反应结束时和/或反应结束后反应液经二甲酚橙指示剂检测呈黄色，和/或反应结束时和/或反应结束后反应液的pH值在特定范围内，和/或，反应结束时和/或反应结束后反应液中DOTA的含量在特定范围内，能够将钆特酸葡甲胺的产品质量稳定的控制在很高的水平，产品的纯度≥99％，与其同时还能获得96％以上的产品收率，大大减少了物料不必要的损耗，提高了生产效率，降低了单位产品的生产成本。

技术领域

本发明属于核磁诊断试剂(造影剂)技术领域，具体涉及一种钆特酸葡甲胺的制备方法。

背景技术

核磁共振、X射线等用于诊断的成像技术，以其空间分辨率高、对人体无电离辐射损伤、多参数成像等多种优点，近些年来得到迅速发展和广泛应用。为了提高病变部位与正常组织之间的信号对比度，很大一部分诊断往往需要使用核磁共振成像造影剂，它是一类能缩短成像时间、提高成像对比度和清晰度、显示组织器官功能状态的诊断用药。

其中，钆特酸葡甲胺，化学名称：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆葡甲胺，就是这一类核磁诊断试剂(造影剂)，其动力学稳定性及热力学稳定性高，属于低风险药物，在已上市的9种钆造影剂中，其引起肾源性系统纤维化(NSF)的风险从理论上分析为最低，被广泛用于心血管疾病、血管肿瘤等的多种诊断技术中。

如果想要钆特酸葡甲胺能够用作造影剂，需要保证其产品纯度足够高并严格控制其产品中的杂质含量水平足够低，特别是其中的游离钆杂质，这是因为游离钆等杂质保留在产物中会导致副作用，而被认为对人体使用不够安全，相关的医药管理机构也会因此不批准其产品的销售和/或使用。

为了满足造影剂对钆特酸葡甲胺产品纯度的高要求，往往需要对制备过程中的工艺条件加以控制并对反应产物进行特殊的纯化处理，才能得到高纯度的钆特酸葡甲胺产品，但是这样的话常常会导致产品收率的降低，增加单位产品的生产成本。这时，就会面临选择高纯度还是选择高收率的两难局面。

目前，制备钆特酸葡甲胺的现有方法，产品收率普遍在80％左右，同时能够将杂质游离钆的含量控制在0.02％以下的水平；例如，中国专利申请CN108658882A，是将DOTA、氧化钆、葡甲胺的反应液pH调节至7～9，进行反应，之后过滤，树脂除盐，最终得到钆特酸葡甲胺产品的收率为78.5％，游离钆含量小于0.013％。

为了在保证钆特酸葡甲胺产品质量(纯度以及杂质含量控制)的情况下进一步提高其产品收率，特提出本发明。

发明内容

针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种钆特酸葡甲胺的制备方法，该方法的反应条件温和，便于操作和控制，所得产品的收率高、纯度高，单位产品的生产成本降低，适合产业化生产。

本发明提供的技术方案，如下：

一种钆特酸葡甲胺的制备方法，包括以下步骤：将DOTA、氧化钆和葡甲胺在溶剂中反应，得到钆特酸葡甲胺。

进一步的，

在上述任一技术方案中，反应结束时和/或反应结束后，反应液经二甲酚橙指示剂检测呈黄色；优选的，所述的二甲酚橙指示剂为0.05wt％～0.5wt％二甲酚橙水溶液。

进一步的，

在上述任一技术方案中，反应结束时和/或反应结束后，反应液的pH值＜6.3；优选的，反应结束时和/或反应结束后，反应液的pH值为5.0～6.2；更优选的，反应结束时和/或反应结束后，反应液的pH值为5.5～6.1(例如，5.6、5.7、5.8、5.9、6.0等)。

进一步的，