[发明专利]合成邻氨基苯乙酮的方法

说明书

本发明公开了一种合成医药中间体邻氨基苯乙酮的方法，以邻乙基硝基苯为起始原料，经过氧化乙基、还原硝基2步反应，得到该化合物。采用本发明合成方法合成邻氨基苯乙酮，采用新颖的氧化剂和还原剂，收率56％左右，具有工艺安全性高、物料廉价、易于生产放大等特点。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种邻氨基苯乙酮的新合成方法。

背景技术

邻氨基苯乙酮是糖尿病药物利格列他的关键中间体，同时是若干重要保温材料的中间体(结构如下所示)，年需求量在数十吨级。

目前这一中间体的合成路线如下所示。

该路线较为简捷，然而在具体的氧化和还原方法上，目前还有一系列的问题。

如中国专利申请公开号CN101774925A等文献报导，氧化步骤使用氧气和含铜、钴等金属催化剂，并需要在120-160℃高温进行反应，反应条件过于苛刻，工艺放大困难，难以产业化。

如Organic Letters,7(21),4549-4552；等文献报导，氧化步骤使用过氧叔丁醇作为氧化剂，过渡金属作为催化剂。由于过氧叔丁醇安全性差，容易爆炸，同样产业化困难。

如中国专利申请公开号CN103113349A等文献报导，还原步骤主要使用铁粉、锌粉、锡粉等还原剂，在酸性条件下进行还原。这些方法操作简单易行，但因为硝基还原需要消耗至少3当量还原剂，而这些还原剂分子量较大，会产生大量的重金属固体废渣，难以在工艺中进行后处理，且对环境的污染也很大。

如中国专利申请公开号CN104693211A等文献报导，可以采用钯、兰尼镍、铑等催化剂进行氢化或者转移氢化。这些方法原子经济性高，但是钯和铑价格较贵，很难非常廉价地生产这一产品；且兰尼镍比较危险，遇到空气即可自燃，工艺安全风险非常大。

综上所述，制药行业的发展需要邻氨基苯乙酮这一类医药中间体，然而其目前的工艺路线还有一定的改进空间。

发明内容

为克服邻氨基苯乙酮工艺安全性低、部分工艺三废多、部分工艺成本高等缺点，本发明开发了邻氨基苯乙酮新的制备方法。所述方法包括以下反应步骤： (1)、邻乙基硝基苯被溴酸钠氧化为邻硝基苯乙酮；(2)、邻硝基苯乙酮被多硫化钠还原为邻氨基苯乙酮。

此制备方法的优点在于：第一步氧化剂安全性高，且价格便宜。反应温和 (80℃)，工艺易于放大，适合产业化。第二步没有采用金属还原剂，基本没有安全风险，三废少，工艺易于放大。同时还原剂价格低廉。

本发明优选实施方案：

步骤(1)所述的溶剂包括乙腈、水、离子液体等，优选水。由于水的比热容高，能够使得反应更加稳定、安全地进行。此外，水相对于其他溶剂也有成本上的优势。

所需的氧化剂可以选择氯酸钾、溴酸钠、亚氯酸钠等，优选溴酸钠。溴酸钠相对于其他氧化剂具有成本上的优势。

步骤(2)所述的还原方法，包括硫代硫酸钠、保险粉、硫化钠、多硫化钠等方法，优选多硫化钠。多硫化钠相对于其他还原剂具有成本上的优势。

本发明提供一种合成邻氨基苯乙酮的方法，所述方法以邻乙基硝基苯为起始原料，经过采用强氧化剂氧化乙基、采用还原剂对硝基进行还原2步反应，得到所述邻氨基苯乙酮，反应式如下：

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，使用强氧化剂进行乙基的氧化得到酮这一中间体，其中所述氧化剂包括氯酸钾、溴酸钠、亚氯酸钠。

根据本发明的一种事实方式，在所述方法中，所述强氧化剂为溴酸钠。