[发明专利]一种双环醇的制备方法及用途

说明书

本发明属于药物领域，尤其涉及一种双环醇的制备方法及用途，该制备方法包括如下步骤：将双环醇酸及碱加入到反应溶剂中；加入对甲苯磺酸甲酯溶液进行反应，得双环醇。本发明提供的双环醇的制备方法，采用了新的甲基化试剂对甲苯磺酸甲酯，避免使用易制毒、易制爆、不宜商业化购买，且使用过程极易产生危险的甲基化试剂，从而克服了因采用易制毒、易制爆的甲基化试剂造成的后处理苛刻，收率偏低等缺点，可以通过简单的工艺操作，温和的实验条件，高收率的制备出符合质量要求的原料药，且工艺收率稳定，具有重现性和可靠性，适宜工业化生产。

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种双环醇的制备方法及用途。

背景技术

双环醇（Bicyclol）的化学名为4,4,-二甲氧基-5,6,5,6,-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2-甲氧羰基联苯，是由中国医学科学院、中国协和医科大学药物所开发的产品，是我国第一个拥有自主知识产权的一类抗肝炎创新药物，双环醇对多种临床性和实验性肝损伤，都有比较显著的肝功能保护作用，其机理可能有以下几种：第一、抑制化学毒物和药物引起的脂质过氧化；第二、对线粒体膜的流动性有着较好的维持作用；第三、提高肝内抗氧化物巯基转移酶水平；第四、减少肝细胞损伤，抑制细胞凋亡以加速化学毒物分解；第五、致癌物的代谢和清除；第六、调控肝脏能量代谢、细胞凋亡等病理、生理过程的基因表达。

然而，在目前的制备双环醇的合成路线中，在关键步骤进行甲基化时采用的甲基化试剂通常为硫酸二甲酯、亚硝基甲基尿素，其中硫酸二甲酯为基因毒杂质，属于剧毒化学物质，在大量采购方面流程非常繁琐；亚硝基甲基尿素分解为重氮甲烷，极容易引起爆炸。如此，不仅造成了双环醇终产物中对甲基化试剂残留量制定的标准高，精制过程苛刻，浪费大量的人力和物力，而且由于毒性大、易制爆，容易造成生产事故，给工业化生产带来不便。

发明内容

本发明的目的在于提供一种双环醇的制备方法及用途，避免采用危险的、毒性更大的甲基化试剂，且该制备方法操作简单、条件温和、产品的收率较高，纯度高、且该制备方法具有良好的重现性和可行性，适宜工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本方面提供了一种双环醇的制备方法，包括如下步骤：

将双环醇酸及碱加入到反应溶剂中；

加入对甲苯磺酸甲酯溶液进行反应，得双环醇；

双环醇酸与对甲苯磺酸甲酯的当量比包括1.0~3.0；

所述加入对甲苯磺酸甲酯溶液进行反应，得双环醇，包括：

滴加用反应溶剂溶解的对甲苯磺酸甲酯溶液进行反应；

反应结束后，过滤，滤液中加水逼晶，再次过滤，得双环醇粗品；

对所述双环醇粗品进行纯化得双环醇。

本发明提供的双环醇的制备方法中采用了新的甲基化试剂对甲苯磺酸甲酯，避免使用易制毒、易制爆、不宜商业化购买，且使用过程极易产生危险的甲基化试剂，从而克服了因采用易制毒、易制爆的甲基化试剂造成的后处理苛刻，收率偏低等缺点，可以通过简单的工艺操作，温和的实验条件，高收率的制备出符合质量要求的原料药，且工艺收率稳定，具有重现性和可靠性，适宜工业化生产。

第二方面，本发明提供了上述双环醇的制备方法的用途，上述制备方法可以制备出纯度较好的双环醇，该双环醇可以用于在双环醇有关物质检查时作为标准对照品使用。

附图说明

图1为本发明实施例1制得的双环醇的高效液相色谱谱图；

图2为本发明实施例2制得的双环醇的高效液相色谱谱图；

图3为本发明实施例3制得的双环醇的高效液相色谱谱图；