[发明专利]一种2,3,4,6-四取代吡啶类化合物的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,3,4,6‑四取代吡啶类化合物的制备方法，包括如下步骤：将如式(II)所示的二芳基酮类化合物、如式(III)所示的芳醛类化合物、如式(IV)所示的酮类化合物和胺源混合，进行多组分反应，一锅法制得如式(I)所示的2,3,4,6‑四取代吡啶类化合物；所述的胺源为铵盐、氨水、伯胺或盐酸羟胺；R¹和R²均为芳基，所述的芳基任选被1～5个取代基取代；R³为芳基或杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选被1～5个取代基取代；R⁴为芳基、杂芳基或脂肪基，所述的芳基、杂芳基或脂肪基任选被1～5个取代基取代。本发明提供的制备方法原料价廉易得；革除金属催化剂的使用，从源头上避免医药化学品中重金属污染；底物适用性广，具有较好的应用价值和潜在的社会经济效益。

技术领域

本发明属于医药化工中间体合成技术领域，具体涉及一种2,3,4,6-四取代吡啶类化合物的制备方法。

背景技术

多取代吡啶类化合物是一类重要的杂环类化合物，在许多天然产物、功能材料、电化学、农药、药物、有机催化以及各种有价值的配体中，吡啶骨架经常作为核心结构出现，如治疗糖尿病的罗格列酮、常用的抗组胺扑尔敏、治疗胃溃疡的奥美拉唑。因此，在现代杂环化学中，人们对这一骨架的构建进行了广泛的研究，建立了大量高效的区域选择性合成这类化合物的方法，特别是过渡金属催化的C-H官能化和环化反应。

尽管文献中对吡啶的合成进行了大量的研究和应用，但对2,3,4,6-四取代吡啶的合成却鲜有报道。目前关于2,3,4,6-四取代吡啶类化合物的合成方法主要有以下四类。

第一类是以氨基烯、醛类化合物和芳基碘化物为原料，在金属钯(Pd)的催化下，多组分反应制备2,3,4,6-四取代吡啶类化合物(Synthesis of MultisubstitutedPyridines.Org.Lett.2013,15,334-337)。该方法为无溶剂体系，且产物收率较高(63-90％)。

第二类是在碱促进下，一锅法由炔酮和胺类化合物在无金属条件下制备2,3,4,6-四取代吡啶类化合物(Base-Promotedβ-C(sp3)–H Functionalization of Enaminones:AnApproach to Polysubstituted Pyridines.J.Org.Chem.2015,80,6584-6589)。该方法具有较好的底物官能团适用性，收率最高可达82％，但原料炔烃酮、胺类化合物均难以采购，需要自行制备，因此底物普适性差。

第三类是以N-磺酰基酮亚胺和炔烃为原料，在Rh(III)和金属银(Ag)的催化下，发生环化反应，制备2,3,4,6-四取代吡啶类化合物(Highly Functionalized PyridinesSynthesis from N-Sulfonyl Ketimines and Alkynes Using the N–S Bond as anInternal Oxidant.Org.Lett.2014,16,1684-1687)。该方法是Rh(III)催化的C-H活化的第一个例子，是通过新的C-C/C-N键的形成，S-N/S-C(或S-O)键的断裂，以及在非常温和的条件下的脱硫来合成2,3,4,6-四取代吡啶类化合物。

第四类是利用金属铜(Cu)为催化剂，在碱性条件下催化肟类化合物和α,β不饱和酮亚胺发生环化反应，制备2,3,4,6-四取代吡啶类化合物(Synthesis of HighlySubstituted Pyridines through Copper-Catalyzed Condensation of Oximes andalpha,beta-Unsaturated Imines.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56,8240-8244)。该方法反应条件温和，底物官能团适用性较高，区域选择性高。