[发明专利]阿洛西林钠的制备工艺

说明书

本发明提供了一种阿洛西林钠的制备方法，主要包括阿洛西林酸合成和阿洛西林成盐两个步骤。阿洛西林酸：将氨苄西林三水酸和丙酮加入纯化水中；加入三乙胺将氨苄西林三水酸溶解；加入1‑氯甲酰基‑2‑咪唑烷酮反应；加入三乙胺溶清；加入结晶溶剂乙醇或异丙醇；调酸结晶，离心干燥后得到阿洛西林酸。阿洛西林钠：将阿洛西林酸加入到注射用水中；加入碳酸氢钠和氢氧化钠水溶液成盐；除菌过滤，冻干；出箱得到阿洛西林钠。本发明提供的制备方法能以更高的收率和质量，尤其是在致敏杂质(聚合物)，pH和溶解性的控制上，取得了显著的成效。使其制得的阿洛西林钠产品稳定性高，用药更安全。

技术领域

本公开涉及医药技术领域，具体地，涉及一种阿洛西林钠化合物的制备工艺。

背景技术

阿洛西林钠，英文名：Azlocillin Sodium，分子式：C₂₀H₂₂N₅NaO₆S，化学名：(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-{(R)-2-(2-氧代-1-咪唑甲酰氨基)-2-苯乙酰氨基}-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐，结构式如下述I所示：

阿洛西林钠是一种广谱、高效的半合成青霉素，主要用于敏感的革兰氏阴性细菌及阳性细菌所致的各种感染，以及绿脓杆菌感染，包括败血症、脑膜炎、心内膜炎、化脓性胸膜炎、腹膜炎以及下呼吸道、胃肠道、胆道、肾及输尿道、骨及软组织和生殖器官等感染；另外还用于妇科、产科感染，恶性外耳炎，烧伤，皮肤及手术感染等，是一种高效、安全、经济的一线抗感染药物。

目前，关于阿洛西林钠制备方法及无菌结晶工艺，专利与文献中介绍的方法主要如下：

专利CN102161665B提供了一种相对简单的阿洛西林钠化合物的合成方法，工艺简单，成本不高，但含量不高，杂质和聚合物水平偏高，同时产品pH水平也偏低，长期保存风险较大。

专利CN100427489C提供了另一种阿洛西林钠化合物的合成方法，工艺过程也比较简单，成本不高，多数质量指标均正常且可控。该专利在现有专利中，质量水平靠前。但该专利也有一定缺陷，仅使用氢氧化钠氢氧化钠成盐剂，产品长期放置可能会有发白和pH靠近国标下限问题；另外该工艺阿洛西林酸聚合物水平偏高，造成阿洛西林钠原药聚合物水平也因此偏高，长期稳定性放置会有一定风险性。

现有的其他的专利，本发明在成本控制，质量数据指标(主要在聚合物，pH，浊度方面)上优势更为明显。且工艺过程与本发明相差甚大，在此不再详细说明。

现有技术中的阿洛西林钠的储存稳定性较差，在光照和潮湿的环境中其有关物质会大幅增加，长期储存杂质含量较高，使用安全性差。

针对现有技术中存在的上述缺陷，本公开提供了一种性能更优良的阿洛西林钠化合物。

首先，本发明改善了阿洛西林酸的质量水平。优化和调整了反应过程控制，降低了操作难度；结晶过程改善了产品结晶性状，降低了聚合物水平。

另外，本发明阿洛西林钠制备过程中引入少量的弱碱成盐，有助于改善临床使用时溶解性，减轻发白现象和保持产品pH稳定性。

发明内容

(1)本发明提供了一种新改进的阿洛西林钠的制备方法，该方法采用了更精确的反应参数下与1-氯甲酰基-2-咪唑烷酮进行反应，提高了产品的收率，比其他工艺的收率高3％以上。

(2)阿洛西林成盐过程使用了组合成盐剂，使其反应更为容易控制，改善了产品一些主要质量指标的稳定性，主要在聚合物，pH，溶解性方面。同时提高了产品的收率，降低了生产成本。

(3)我们做出的成品致敏性杂质(聚合物)含量比其他工艺的低，较大的提高了产品稳定性，降低了用药风险。