[发明专利]一种富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法

说明书

本发明提供了一种富马酸沃诺拉赞中间体化合物及其制备方法与应用，所述中间体化合物通过氧化水解反应及酰氯化反应即可得到。与现有技术相比，本发明提供的技术方案避免了危险性较高的氢化反应操作，本发明的技术方案在引入N‑甲基基团的反应时，避免了诸如卤代烃和醛等具有基因毒性警示结构的反应物的使用。本发明技术方案起始物料易得、便宜、无毒，为富马酸沃诺拉赞的制备提供了一条安全高效、绿色环保的的技术方案。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种富马酸沃诺拉赞中间体及其制备方法以及该中间体在制备富马酸沃诺拉赞中的用途。

背景技术

富马酸沃诺拉赞，化学式为5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐，是由日本武田制药研发的一种钾离子(K⁺)竞争性酸泵抑制剂(P-CAB)，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，富马酸沃诺拉赞的代谢与肝药酶CYP2C19相关性较少，同时富马酸沃诺拉赞对质子泵的抑制作用，无需酸的激活，该药在靶向器官胃中以高浓度吸收，在给药第一天便能产生近乎最大的药效，而且该效应可持续24小时，富马酸沃诺拉赞结构如下所示：

富马酸沃诺拉赞的制备方法文献报道有多种，专利WO2007026916报道的合成路线如下：

此法合成步骤较长，同时也用到了还原氢化等复杂危险的操作，为了引入氨基，反应涉及到了酯还原，醛还原，氨化还原等反应，操作过程繁琐，不适合大规模生产。

专利CN102421753报道的合成路线采用氰基还原为醛，但反应操作比较繁琐，没有避开还原氨化等反应步骤，该步骤可能会引入具有基因毒性警示结构的醛基，影响终产物的产品质量；

专利CN105294653A报道的合成路线通过溴的引入，和甲胺反应，避免了氨化、还原等复杂步骤的操作，但是卤代烷的使用，引入了具有基因毒性警示结构的化合物，增加了药物合成的风险，同时原子经济性较差；

专利CN104860923报道了采用将氰基还原为胺基的方法，然后与多聚甲醛和硼氢化钠反应，反应路线较短，但是也没有避开需要还原的步骤，同时用到了毒性较大的多聚甲醛，需要繁琐的后处理过程以避免多聚甲醛的残留，不适合工业化生产；

综上所述，虽然现有文献已经公开了多种沃诺拉赞的制备方法，但是依然存在反应路线较长、反应操作过程繁琐，不适合工业化生产的问题，并且反应过程中引入卤代烷、多聚甲醛等具有基因毒性的物质，增加了后处理的难度，也为产品的质量带来一定的安全隐患。因此，开发相对绿色、经济、环保的合成路线依然相当重要，有必要提供既适合工业化生产，又可以有效避免有毒杂质的残留的新的合成方法。

发明内容

针对目前制备沃诺拉赞的过程中所存在的操作过程繁琐和毒性杂质残留的问题，本发明旨在提供一种可以简化沃诺拉赞合成步骤及减少毒性杂质残留的中间体化合物及其制备方法；另一方面提供一种操作相对简单、反应高效、反应环保的适于工业化生产沃诺拉赞的技术方法。

本发明的具体技术内容如下：

首先，本发明提供一种富马酸沃诺拉赞的中间体化合物3，其具体结构如下：

其次，本发明提供一种富马酸沃诺拉赞中间体化合物3的制备方法，具体制备步骤包括：

步骤1：将式1化合物5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-腈加入有机溶剂中，氧化水解得到式2化合物5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲酰胺；