[发明专利]一种雷米普利的制备方法

权利要求书

1.一种雷米普利的制备方法，其特征在于，所述的方法如下所示：

2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，具体制备步骤包括：

步骤1：将N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸溶于有机溶剂中，加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，室温下搅拌反应，反应结束后，减压浓缩，加入乙酸乙酯溶解，低温静置析晶得白色晶体氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸；

步骤2：将步骤1所得氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸、有机溶剂、缩合剂、Hobt和三乙胺加入到反应釜中，控温10～15℃搅拌下慢慢加入(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐，加料结束，保温搅拌反应，反应结束后，离心甩滤，控温10～15℃，向滤液中缓慢加入稀盐酸，保温搅拌，离心甩滤，分液，收集有机相，洗涤，有机相减压浓缩后得油状物，然后加入乙酸乙酯溶解，低温静置析晶得雷米普利。

3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸与有机溶剂的质量体积比为50～300：1，mg/ml。

4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中二碳酸二叔丁酯的用量为N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸质量的1～2倍。

5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的三乙胺的用量为N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸质量的0.36～0.72倍。

6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、乙醚或甲苯。

7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的缩合剂为DCC、DIC、或EDC。

8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸与缩合剂、Hobt和三乙胺的质量比为1：0.6～1：0.35～0.6：0.5～1。

9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐用量为氨基保护的N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸质量的0.5倍。

10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的低温为0～10℃。