[发明专利]一种雷米普利的制备方法

说明书

本发明提供了一种雷米普利的制备方法，将传统的苄基保护(S,S,S)‑2‑氮杂双环[3,3,0]辛烷‑3‑羧酸盐酸盐上的羧基改为叔丁氧羰基(Boc)保护N‑[1‑(S)‑乙氧羰基‑3‑苯丙基]‑L‑丙氨酸上的氨基，经缩合反应得雷米普利关键中间体，然后在稀盐酸作用下脱去保护基得到雷米普利这一策略，解决了现有技术中由于采用苄基保护(S,S,S)‑2‑氮杂双环[3,3,0]辛烷‑3‑羧酸盐酸盐上的羧基而最后不得不使用危险系数较高的Pd‑C/H₂催化氢化再脱去苄基这一技术缺陷。同时降低了成本，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种雷米普利的制备方法。

背景技术

雷米普利(Ramipril)，化学名为(2s,3as,6as)-1-{(2s)-2-{[(1s)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]氨基}丙酰基}-八氢环戊并[b]吡咯-2-羧酸，是由德国Hoechst公司开发的一种长效、强效血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)，适用于中度和重度原发性高血压以及中度和恶性充血性心力衰竭病人，本品1989年在法国首次上市，具有药效快、作用时间长、组织特异性高以及毒副作用低等特点。

目前关于雷米普利的制备方法已有较多报道，但是大部分的制备方法基本都采用苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基得到(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸苄酯盐酸盐，然后与N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸或其类似物缩合形成雷米普利的关键中间体，接下来经催化氢化脱去保护基苄基得到目标产物雷米普利。例如，欧洲专利EP0079022(1983)报道了如式Ⅰ的合成方法，该制备方法用苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基，经拆分后与N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸缩合，接下来经Pd/C催化氢化脱去保护基得到雷米普利，其中氢化脱保护基所用到的Pd/C为易燃物，在氢化反应中危险系数较高。因此，该工艺对反应设备和操作要求较高，危险系数高，不适合大规模工业化生产，其反应路线如下：

中国专利CN101326151报道了另外一种雷米普利的制备方法，如式Ⅱ所示，该方法同样采用苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基，在氢化脱苄基阶段也同样使用了Pd/C。因此，也不适合于大规模工业化生产，其反应路线如下：

专利CN101855207A虽然报道了在不对反应物的二级胺进行任何保护的情况下直接通过偶联反应得到了雷米普利，但是通过分析发现，其在进行偶联反应前需要进行酰卤化反应对反应物进行活化，周知的是酰卤化反应不符合绿色化学的理念，而且不对反应物的二级胺进行保护，极易生成自缩合杂质，另外该路线的反应需要在-40℃的极低温的条件下反应，如此苛刻的反应条件在放大生产阶段很难实现。因此，开发新的反应高效，反应条件温和，生成杂质较少且适合工业化方法生产的新路线仍有重要意义。

发明内容

本发明提供一种雷米普利的制备方法，将传统的苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基改为叔丁氧羰基(Boc)保护N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-L-丙氨酸上的氨基，经缩合反应得雷米普利关键中间体，然后在稀盐酸作用下脱去保护基得到雷米普利这一策略，解决了现有技术中由于采用苄基保护(S,S,S)-2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐上的羧基而最后不得不使用危险系数较高的Pd-C/H2催化氢化再脱去苄基这一技术缺陷。同时降低了成本，更适合工业化生产。

本发明的具体技术内容如下：