[发明专利]一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法

说明书

本发明公开了一种无金属催化、一步同时合成5‑溴‑2‑苯基吡啶和2‑(4‑溴苯基)吡啶的方法，所述方法具体如下：按配比将2‑苯基吡啶、溴源、氧化剂和有机溶剂混匀得到混合反应液，然后将所述反应液加热升温至60～100℃恒温搅拌反应2～12h，反应结束后，再采用薄层色谱法分离产物即可。本发明以无金属催化的2‑苯基吡啶C‑H键溴化的模式取代了目前的广泛使用的钯催化Suzuki偶联反应合成5‑溴‑2‑苯基吡啶和2‑(4‑溴苯基)吡啶，具有反应条件温和，2‑苯基吡啶转化率高，且可同时合成5‑溴‑2‑苯基吡啶和2‑(4‑溴苯基)吡啶两种产物，反应过程简单，成本低，产物易分离提纯，产物无金属残留等优点。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及两种药物化学中间体的合成，更具体地说，本发明涉及一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法。

背景技术

5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶均为有机合成及药物化学领域中常用的中间体，经查询相关文献，以上两种中间体的合成方法大多采用Suzuki偶联反应，传统的Suzuki偶联反应合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶如下：

例如，文献(RSC Advances,2015,5(46),36507-36519)报道采用5-溴-2-碘吡啶和苯硼酸为原料，三苯基膦钯为催化剂，碳酸钠为碱，甲苯为溶剂，氮气保护下90℃反应20h，5-溴-2-苯基吡啶的产率为57％，反应如下式(一)所示。

又例如，文献(Chemistry of Materials,2016,28(23),8556-8569)报道采用2-溴吡啶和4-溴苯硼酸为原料，三苯基膦钯为催化剂，碳酸钾为碱，水和四氢呋喃为溶剂，氮气保护下110℃反应16h，2-(4-溴苯基)吡啶的产率为85％，反应如下式(二)所示。

综上所述，Suzuki偶联反应需要用到贵重金属Pd作为催化剂，碱助剂和惰性气体保护，金属钯催化剂与产物的分离过程繁琐，要实现金属在产物中的残留达标难度大，且一次反应只能得到其中一个产物，反应时间较长，有的反应条件下产物的产率也较低。目前没有无金属催化生成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的先例。

基于上述理由，提出本申请。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于通过一步反应可以同时得到两种药物化学的关键中间体：5-溴-2-苯基吡啶(II)和2-(4-溴苯基)吡啶(III)，且反应为无金属催化，省去了金属催化剂与产物分离的繁琐操作，且完全避免了金属在产物中的残留，大大降低了反应成本，反应过程简单，所得两个产物极性差异较大，易分离纯化。

为了实现本发明的上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种无金属催化、一步同时合成5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶的方法，所述方法具体包括如下步骤：

按配比依次称量2-苯基吡啶、溴源、氧化剂和有机溶剂，混匀得到混合反应液，然后将所述反应液加热升温至60～100℃恒温搅拌反应2～12h，反应结束后，采用薄层色谱法分离产物，得到所述的5-溴-2-苯基吡啶和2-(4-溴苯基)吡啶。

进一步地，上述技术方案，所述溴源优选采用N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。

进一步地，上述技术方案，所述氧化剂优选采用[双(三氟乙酰氧基)碘]苯。

进一步地，上述技术方案，所述有机溶剂优选采用乙腈、六氟异丙醇中的任一种或两种；其中：当所述有机溶剂由乙腈、六氟异丙醇组成的混合溶剂时，所述乙腈与六氟异丙醇的体积比优选为1：1。

进一步地，上述技术方案，所述2-苯基吡啶、溴源与氧化剂的摩尔比为1：(1～2)：(0.1～2.0)。