[发明专利]咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一种咪唑并[1,5‑a]喹唑啉‑5(4H)‑酮类衍生物及其制备方法和用途。本发明的咪唑并[1,5‑a]喹唑啉‑5(4H)‑酮类衍生物可用于制备BET蛋白抑制剂，并可用于制备治疗癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病、病毒感染或心血管疾病的药物。

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，尤其涉及一种咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

溴结构域(Bromodomain)蛋白最早于1992年在果蝇的brm、fsh、SNF2等基因中被发现并确证，是一类可以通过识别组蛋白上乙酰化赖氨酸残基来介导蛋白-蛋白相互作用的蛋白复合体模块，扮演了表观遗传学阅读者的角色。它能与组蛋白H3和H4乙酰化赖氨酸结合形成其实复合物，从而改变染色质与转录因子的结合进而激活RNA聚合酶导致基因转录或染色质重组，在基因转录、细胞周期以及细胞凋亡过程中都扮演了重要的角色。溴结构域蛋白的抑制剂具有重要的生物学意义，已有大量化合物被报道其在抗病毒、抗癌、抗糖尿病以及自身免疫性疾病等相关疾病具有疗效。

迄今为止，已在46种不同的蛋白中发现61种溴结构域，从系统发生的角度、结构与功能等被分为8个家族，其中关注度最高的BET(bromoandextraterminaldomain)属于第二家族。BET携带两个串联溴结构域(BDI、BDII)和一个ET结构域，可分为四个亚型：BRD2，BRD3，BRD4以及BRD-T。BRD2也称Ring3/frgs1，是一种有激酶活性的转录调节因子。BRD3和BRD4可以与核蛋白(NUT)融合形成新的融合基因，即BRD4-NUT与BRD3-NUT，有数据表明BRD-NUT是主要的致癌因素之一。BRD-T则主要在睾丸和卵巢中表达。

2010年研究人员发现了最初的BET抑制剂JQ-1，由此揭开了BET小分子抑制剂研发的序幕，随着研究的不断深入，报道的BET小分子抑制剂的数量和类型也在不断的丰富。目前已有10余个BET小分子抑制剂进入临床阶段，主要用于癌症、炎症、糖尿病以及自身免疫疾病的治疗。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物及其制备方法和用途，本发明的咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物可用于制备BET蛋白抑制剂，并可用于制备治疗癌症、炎症疾病、自身免疫性疾病、病毒感染或心血管疾病的药物。

本发明的一种咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物或其药学上可以接受的盐、异构体、外消旋体、前体药物共结晶复合物、水合物或溶剂合物，咪唑并[1,5-a]喹唑啉-5(4H)-酮类衍生物的结构式如式(1)所示：

其中，R₁为氢、C_1-C₆烷基、取代C_1-C₆烷基、C₃-C₇环烷基、C₃-C₇含氧杂环、取代C₃-C₇含氧杂环、C₁-C₄烷基羧基、羟基取代的C₁-C₄烷基、C₁-C₄醚基、苯基、苄基、取代苯基或取代苄基，取代苯基或取代苄基上分别独立地含有1-3个取代基；取代基包括C₁-C₆烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、甲氧基、乙氧基和乙酰基中的一种或几种；取代C₁-C₆烷基或取代C₃-C₇含氧杂环上的取代基包括卤素、氰基和羟基中的一种或几种；

R₂为氢或C₁-C₄烷基；