[发明专利]4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种吉非替尼中间体4‑(3‑氯‑4‑氟苯胺)‑6‑乙酰氧基‑7‑甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：步骤一、将6‑乙酰氧基‑7‑甲氧基‑3H喹唑啉‑4‑酮﹑二氯亚砜和N,N‑二甲基甲酰胺置于反应釜中，加热反应，反应完毕，减压蒸馏至不再有液滴流出，加入有机溶剂，在一定温度下搅拌打浆，抽滤，得到6‑乙酰氧基‑4‑氯‑7‑甲氧基喹唑啉盐酸盐；步骤二、将6‑乙酰氧基‑4‑氯‑7‑甲氧基喹唑啉盐酸盐溶于异丙醇中，滴加3‑氯‑4‑氟苯胺的异丙醇溶液，滴完后搅拌反应，反应结束后，抽滤得到吉非替尼中间体4‑(3‑氯‑4‑氟苯胺)‑6‑乙酰氧基‑7‑甲氧基喹唑啉盐酸盐。该方法条件温和，便于操作，适合车间放大生产。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及一种医药中间体的制备，特别涉及一种吉非替尼中间体4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的的制备方法。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib)是阿斯利康公司研制的一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂。2002年在日本上市，用于治疗晚期非小细胞肺癌，2003年5月5日被FDA批准作为局部晚期或转移性非小细胞肺的三线治疗药物。2005年以商品名易瑞沙在中国上市，用于治疗既往接受过化疗的局部晚期或转移性非小细胞癌。

吉非替尼有多条合成路线，主要是原研公司开发的三条路线(专利WO9633980）以及在此基础上进行的工艺优化和再开发。具体路线如下：

路线一：

该路线以6 ,7-二甲氧基喹唑啉-4(3H)酮为原料，用甲磺酸和L-蛋氨酸选择性脱甲基得到6-羟基-7-甲氧基-3 ,4-二氢喹唑啉-4-酮，然后在酚羟基上乙酰化后得关键中间体3,4-二氢-7-甲氧基-4-氧代喹唑啉-6-醇乙酸酯，再经氯代、胺化、水解、醚化得到目标产物吉非替尼。

路线二：

该路线以价廉易得的异香草醛为原料，经醚化、硝化、还原、水解及环化反应得到取代喹唑啉酮后，再与氯化亚砜氯代得到4-氯喹唑啉，然后以3-氯-4-氟苯胺芳胺亲核取代得到吉非替尼。

路线三：

该路线同样以价廉易得的异香草醛为原料，经醚化、硝化、还原及Dimroth重排反应环化反应得到吉非替尼。

上述方法各有优缺点，但是路线一中没有硝化反应等危险工艺，因此，路线一是制备吉非替尼安全且广泛的方法。其中，4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐是该路线关键中间体。我们对专利仔细研究分析，并结合实验情况，发现合成该中间体存在放大操作不便，杂质偏高等问题。蒸馏二氯亚砜，蒸干后物料容易结成块状，块状物里会包裹二氯亚砜等残留试剂，影响下一步反应，而且块状物很难从反应釜中取出，无法确定收率，同样对下一步投料产生影响。第二步为胺化反应，常用的溶剂是异丙醇，胺化反应的机理是3-氯-4-氟苯胺作为亲核试剂进攻6-乙酰氧基-4-氯-7-甲氧基喹唑啉盐，从而发生取代反应，然而溶剂异丙醇同样也有一定的亲核性，参与竞争反应，只是异丙醇的亲核性弱于3-氯-4-氟苯胺，因此，需要抑制异丙醇参与反应，减少副反应。这些问题会影响产品纯度和放大生产，因此，对该方法进行合理的改进尤为必要。

发明内容

针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种新的吉非替尼中间体4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备方法，该方法条件温和，便于操作，适合车间放大生产。

本发明是通过以下技术方案实现的：

吉非替尼中间体4-(3-氯-4-氟苯胺)-6-乙酰氧基-7-甲氧基喹唑啉盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：