[发明专利]孕二烯酮杂质F的制备方法

说明书

本发明公开了孕二烯酮杂质F的制备方法，以13beta‑乙基‑15alfa‑羟基甾烷‑4‑烯‑3,17‑二酮为原料，通过五步反应，实现孕二烯酮杂质F的制备。本发明提供的制备方法，工艺设计合理，可操作性强，反应条件比较温和，产率高，可实现工业化生产。本发明制备得到的孕二烯酮杂质F，对孕二烯酮进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种孕二烯酮杂质F的制备方法。

背景技术

孕二烯酮(Gestodene)，化学名为17-乙炔基-13-乙基-17β羟基孕甾-4,15-二 烯-3-酮，化学结构特征是在D环引入了l5位双键，分子式为C21H26O2，分子 量为310.44，结构式如下：

孕二烯酮由德国先令公司开发，首次于1987年在英国注册上市，至1990 年已在世界30多个国家临床应用。

孕二烯酮是合成的孕激素，为18-甲基炔诺酮的衍生物，是一种高效的孕激 素类避孕药，曾有报道认为孕二烯酮有独特的药理作用，为迄今激素含量最低的 口服避孕药，对月经无明显影响，副作用小，对碳水化合物代谢、血浆胆固醇、 血脂代谢和血凝等均无不良影响，是一种比较安全可靠的避孕药。该药具有广阔 的应用前景。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质 量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密 切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下 与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作 者的重视。本发明提供的孕二烯酮杂质F的制备方法，尚未见报道。

发明内容

发明目的：针对上述现有技术，本发明提供了一种工艺设计合理、产率高、 操作过程方便可控的孕二烯酮杂质F的制备方法。

技术方案：本发明所述的一种孕二烯酮杂质F的制备方法，包括如下步骤：

(1)取13beta-乙基-15alfa-羟基甾烷-4-烯-3,17-二酮(化合物Ⅰ)溶解于四 氢呋喃中，加入有机碱、叔丁基二甲基氯硅烷，搅拌反应，经柱色谱分离得到化 合物Ⅱ：

(2)取步骤(1)得到的化合物Ⅱ，溶解在N,N-二甲基甲酰胺中，加入新戊 二醇、酸，搅拌反应，重结晶得到化合物Ⅲ：

(3)取步骤(2)得到的化合物Ⅲ，溶于四氢呋喃中，加入乙炔基金属试剂， 搅拌反应，经柱色谱分离得到化合物Ⅳ：

(4)取步骤(3)得到的化合物Ⅳ，溶于有机溶剂中，加入酸，搅拌反应， 经柱色谱分离得到化合物Ⅴ：

(5)取步骤(4)得到的化合物Ⅴ，溶于二氯甲烷中，加入有机碱、乙酰氯， 反应后经柱色谱分离得到化合物Ⅵ：

步骤(1)中，所述有机碱为三乙胺、吡啶或咪唑，所述反应温度为10～60℃， 反应时间为2-26小时。

优选的，步骤(1)中，所述有机碱为吡啶，所述反应温度为35℃。

步骤(1)反应结束后，向反应液中加水、乙酸乙酯，分液，有机相干燥后， 用体积比为2:1的石油醚:乙酸乙酯作洗脱剂，柱色谱分离得白色固体化合物Ⅱ。

步骤(2)中，所述酸为三氟化硼乙醚、三氯化铝或对甲苯磺酸，所述化合 物Ⅱ、新戊二醇、酸的物质的量之比1:1:0.05～1:5:2，所述反应温度为5～50℃， 反应时间为1～24小时。