[发明专利]特布他林衍生物的制备方法

权利要求书

1.特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)特布他林原料药经硅烷基保护后得到中间体(1)，反应温度10℃-60℃，反应时间2-10小时，特布他林原料药与硅烷保护剂之间的比例为1:0.9～1:2.5，特布他林原料药与溶剂的质量体积比为1:5～1:15；

(2)中间体(1)在5-10倍体积的极性非质子溶剂中在碱的作用下和苄基卤化物在20℃-80℃下反应2-7小时得到中间体(2)，中间体(1)与碱的当量比为(1:0.9)-(1:2.5)，中间体(1)与苄基卤化物的当量比为(1:0.9)-(1:2)；

(3)取中间体(2)溶于溶剂中，加入浓度为4-6mol/L的稀盐酸回流反应4-8小时后用氢氧化钠调pH至7-8后萃取提纯得到衍生物(A)；

合成路线为：

2.根据权利要求1所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈，所述硅烷保护剂为三甲基硅基，三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基，特布他林原料药与溶剂的质量体积比为1:5～1:15。

3.根据权利要求1所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述极性非质子溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶或四氢呋喃；所述碱为氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基锂钾，三乙胺或吡啶。

4.根据权利要求1所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氧六环。

5.特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)原料(3)在5-10倍体积的极性非质子溶剂中在碱的作用下和苄基卤化物在20℃到80℃下反应2-10小时得到中间体(4)，其中原料(3)与碱的当量比为(1:2)～(1:4)，原料(3)与苄基卤化物的当量比为(1:0.8)～(1:1.2)；

(2)中间体(4)溶于8-15倍体积的溶剂中，加入吡啶和氯硅烷，20℃-60℃下反应2-4小时得到中间体(5)；

(3)中间体(5)经溴化试剂溴化后得到中间体(6)，中间体(5)与溴化试剂的当量比为(1:0.8)～(1:1.2)，反应温度20℃到80℃，反应时间2-10小时；

(4)中间体(6)在碱作用下和叔丁胺在20℃-110℃下反应2-4小时得到中间体(7)，其中中间体(6)与碱的当量比为(1:0.9)～(1:5)，中间体(6)与叔丁胺的当量比为(1:0.9)～(1:4)；

(5)中间体(7)经脱保护后得到衍生物(B)；

合成路线为：

6.根据权利要求5所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的极性非质子溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶或四氢呋喃，所述碱为氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基锂钾，三乙胺或吡啶。

7.根据权利要求5所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈，所述氯硅烷为三甲基氯硅烷，三乙基氯硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷；步骤(3)中所述溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺或二溴海因，所述溶剂为乙腈，二氯甲烷或三氯甲烷；步骤(4)中所述碱为氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或碳酸钾。

8.根据权利要求5所述的特布他林衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中所述脱保护过程为：取中间体(6)溶于四氢呋喃中，加入浓度为4-6mol/L的稀盐酸回流反应2-6小时后用氢氧化钠调pH至7-8后萃取提纯后得到衍生物(B)。