[发明专利]特布他林衍生物的制备方法

说明书

本发明公开了特布他林衍生物的制备方法，属于化合物制备领域，提供了一种工艺设计合理、产率高、操作过程方便可控的新型药物分子阿考替胺衍生物的合成方法。本发明提供了特布他林3种衍生物的制备方法，所提供的制备方法工艺设计合理、可操作性强、反应条件比较温和、产率高并且可实现工业化生产。本发明制备得到的系列特布他林衍生物对系列特布他林进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，具有重要的应用价值。

技术领域

本发明属于化合物制备领域，尤其涉及特布他林衍生物的制备方法。

背景技术

特布他林(5-(1-羟基-2-叔丁基氨基乙基)苯-1,3-二酚)结构式为：

具有支气管扩张作用，对支气管平滑肌有高度的选择性，对心脏的兴奋作用很小，无中枢性作用，用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、阻塞性肺气肿和其他伴有支气管痉挛的肺部疾病，对气道β2受体选择性较高，扩张支气管作用与沙丁胺醇相近，对心脏的作用仅为异丙肾上腺素的1/100，尤其适用于伴有高血压、冠心病等心血管疾病的哮喘患者。本品以间羟酚环取代了儿茶酚环，并在乙醇胺侧链上的叔丁基取代氨基的氢原子，由此结构的变化使之不易被COMT、单胺氧化酶或硫酸激酶灭活，作用时间明显延长，成为其最显著特点。

随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制，杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视，而对于特布他林系列衍生物的合成方法尚未见报道。

发明内容

本发明提供了特布他林衍生物的制备方法，解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理、产率高、操作过程方便可控的新型药物分子特布他林系列衍生物的合成方法。

为实现以上目的，本发明采用以下技术方案：

特布他林衍生物A的制备方法，包括以下步骤：

(1)特布他林原料药经硅烷基保护后得到中间体1，反应温度10℃-60℃，反应时间2-10小时；

(2)中间体1在5-10倍体积的极性非质子溶剂中在碱的作用下和苄基卤化物在20℃-80℃下反应2-7小时得到中间体2，中间体1与碱的当量比为(1:0.9)-(1:2.5)，中间体1与苄基卤化物的当量比为(1:0.9)-(1:2)；

(3)取中间体2溶于溶剂中，加入浓度为4-6mol/L的稀盐酸回流反应4-8小时后用氢氧化钠调pH至7-8后萃取提纯得到衍生物A。

以上所述步骤中，步骤(1)中的溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈，所述硅烷保护剂为三甲基硅基，三乙基硅基或叔丁基二甲基硅基，，特布他林原料药与硅烷保护剂之间的当量比为1:0.9～1:2.5，特布他林原料药与溶剂的质量体积比为1:5～1:15；

步骤(2)中所述极性非质子溶剂为二甲基亚砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，乙腈，吡啶或四氢呋喃，所述碱为氢化钠，氢氧化钠，氢氧化钾，双三甲基硅基胺基锂，双三甲基硅基胺基锂钾，三乙胺或吡啶；

步骤(3)中所述溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氧六环。

特布他林衍生物B的制备方法，包括以下步骤：

(1)原料3在5-10倍体积的极性非质子溶剂中在碱的作用下和苄基卤化物在20℃-80℃反应2-10小时得到中间体4，其中原料3与碱的当量比为(1:2)～(1:4)，原料3与苄基卤化物的当量比为(1:0.8)～(1:1.2)；

(2)中间体4溶于8-15倍体积的溶剂中，加入吡啶和氯硅烷，在20℃-60℃反应2-4小时得到中间体5；