[发明专利]一种神经精神性狼疮的诊断标志物及其检测试剂盒

说明书

本发明涉及神经精神性狼疮的诊断标志物及其检测试剂盒，具体是涉及21种代谢物(L‑天冬酰胺、肾上腺素、胍基乙酸、新喋呤、葡糖酸内酯、三乙胺、α‑D‑葡萄糖、肌氨酸、月桂酸乙酯、2‑乙酰基呋喃、1，3‑二异丙基苯、正辛醛、萘、反式‑2‑辛烯‑1‑醇、β‑氨基丙酸、亚精胺、肌醇、十八碳三烯酸甲酯、蒲勒酮、二氢茉莉酮酸甲酯、1‑十五醇)单独或联合作为生物标志物的应用，更具体的，涉及用于神经精神性狼疮诊断的方法。本发明涉及利用质谱技术、酶联免疫吸附(ELISA)、蛋白芯片等生物标志物检测技术平台检测NPSLE患者体液(如脑脊液等)中的生物标志物。

技术领域

本发明涉及标志物的鉴定和使用，具体是涉及21种代谢物(L-天冬酰胺、肾上腺素、胍基乙酸、新喋呤、葡糖酸内酯、三乙胺、α-D-葡萄糖、肌氨酸、月桂酸乙酯、2-乙酰基呋喃、1，3-二异丙基苯、正辛醛、萘、反式-2-辛烯-1-醇、β-氨基丙酸、亚精胺、肌醇、十八碳三烯酸甲酯、蒲勒酮、二氢茉莉酮酸甲酯、1-十五醇)单独或联合作为生物标志物的应用。

背景技术

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种由自身免疫机制介导的弥漫性结缔组织病，以产生针对细胞成分的多种自身抗体并导致多系统、多器官受累为特征。神经精神性狼疮(Neuropsychiatric Systemic Lupus Erythematosus，NPSLE)主要包括19种SLE神经精神损害类型，是重型SLE的常见系统受累表现和严重预后不良因素。NPSLE患者可死于各种神经系统损害或精神行为异常，包括颅内血栓或出血、脑炎、癫痫持续状态等引起的脑组织坏死；颅内压严重升高引起的脑疝以及精神损害患者的自伤、自杀行为等等，造成了沉重的社会经济负担。NPSLE患者病情难以缓解、预后极差，与目前该病的临床诊断困难、缺乏特异性的辅助检查方法有关。

特异性生物标志物由于其低检测难度和高诊断价值，在SLE的诊断过程中占据不可或缺的地位。尤其该病难以行病理活检、影像学检查昂贵而缺乏特异性的情况下，血清或脑脊液标志物的发现，非常有助于临床诊断和病情评估。Muller等发表在Nature上的综述显示，此前二十年尚未发现与发病机制密切相关、在患者临床研究中被确证的NPSLE标志物；既往研究报道的潜在标志物，包括抗磷脂抗体、抗rRNP抗体、抗NMDA受体抗体、抗微管相关蛋白2抗体，在NPSLE中的阳性率为6-46％，且不同研究的结果缺乏一致性，不具备可靠的临床基础(Jeltsch-David H，Muller S.Neuropsychiatric systemic lupuserythematosus：pathogenesis and biomarkers.Nature Reviews Neurology 2014；10(10)：579-96)。更多的具备临床诊断意义的NPSLE标志物亟待被发现(Hanly，J.G.，Kozora，E.，Beyea，S.，Birnbaum，J.(2018).Nervous system disease in Systemic LupusErythematosus：Current status and future directions.ArthritisRheumatology.doi：10.1002/art.40591)。

发明内容

本申请提供了一种用于诊断对象中NPSLE的发明方法，包括分析对象的生物样品以检测一个或更多生物标志物的存在；基于样品中一个或更多生物标志物的水平诊断神经系统疾病。本发明诊断方法在诊断NPSLE中是有用的。

我们通过超高效液相色谱-串联质谱或ELISA等检测技术比较了多种代谢物在NPSLE患者和出现神经精神症状的对照组(包括SLE对照、其它结缔组织病(connectivetissue disease，CTD)对照和其它神经系统疾病(nervous system disease，NSD)对照的体液中的水平，发现L-天冬酰胺等21种标志物在NPSLE患者脑脊液中显著升高或降低，各个标志物单独应用均对NPLSE有较高诊断效力。将这些标志物联合应用于诊断NPSLE，也具有很高的敏感性及特异性。本发明的目的之一是提供能够有效诊断NPSLE的标志物——L-天冬酰胺等21种代谢物。