[发明专利]含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，具体涉及一种喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用。运用X‑射线粉末衍射、差热分析、热重分析和红外光谱等手段对喹啉类化合物的晶型进行表征。其可形成结晶态，在3.3°和18.1°处有特征衍射峰，误差为±0.2°。且纯度高、稳定性好，不易引湿，能够用于制备预防和/或治疗因EGFR或VEGFR‑1酪氨酸激酶异常高表达所引起的癌症的药物制备中。

技术领域

本发明属于化学药物及晶型工艺技术领域，具体涉及一种含1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物的晶型及其制备方法和应用。

背景技术

具有如下结构式Ⅰ所示的化合物，属于1,2,4-三嗪-3,5-二酮的喹啉类化合物。化学名称为N-{3-氟-4-{6-甲氧基-7-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基}苯基}-2-苯基-4-甲基-3,5-二氧代-2,3,4,5-四氢-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺，分子式为C₃₄H₃₃FN₆O₇。

美国专利US8993566B2公布了包含式Ⅰ的喹啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药的制备方法。经过体外活性筛选，表明该化合物具有抗肿瘤活性。美国专利US8993566B2没有报道该化合物的晶型。经XRPD表征，按照US8993566B2制备得到的化合物为无定型态。对于药物而言，不同的晶型可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性；特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。因此，对于多晶型药物，对晶型进行研究有利于选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。

晶型研究包括晶体发现和晶型优选两个阶段。通过改变结晶条件、溶剂和温度等外部因素，得到新的晶型。对优选得到的晶型采用多种表征手段，如单晶X-射线衍射、X-射线粉末衍射(XRPD)表征晶型，差式扫描热量法(DSC)、高效液相色谱(HPLC)、红外光谱(IR)等对制备的晶型进行物化性能研究，比较不同晶型的引湿性、化学稳定性、物理状态稳定性和制剂均一性。

本发明的目的在于提供具有更多改进性能的结晶态喹啉类化合物，以满足药物制剂纯度、稳定性等要求。

发明内容

本发明提供一种具有以下结构式Ⅰ的喹啉类化合物的晶型A，其X-射线粉

末衍射图谱在衍射角2θ为3.3°和18.1°处有特征衍射峰，误差为±0.2°

优选地，所述2θ角对应的峰值相对强度分别为100％和54.7％。

优选地，单晶X-射线衍射图表示，所述晶型A属于单斜晶系，空间群为P2₁/c，晶胞参数：a＝25.9839(14)，b＝12.7821(9)，β＝92.144(5)°，晶胞体积，晶胞内分子数Z＝4。

优选地，所述晶型A的熔点为184.00～186.00℃。

优选地，所述晶型A不含结晶水或结晶溶剂。

优选地，所述晶型A的红外吸收光谱至少在以下波数包含峰：3074、2933、2784、1733、1708、1507～1651、1351～1430、1117～1306cm^-1。

本发明还提供了所述喹啉类化合物晶型A的制备方法，包括以下步骤：

S1.将式Ⅰ的喹啉类化合物的粗品溶于溶剂中，升高温度至73～100℃，并搅拌至其全部溶解；

S2.缓慢降温，待刚开始结晶时保温搅拌0.5～10h，使晶体析出，然后降至室温；

S3.将析出的结晶物抽滤、洗涤、干燥后得到重结晶产品。