[发明专利]一种高纯度氢化可的松的制备方法有效
申请号: | 202010343252.X | 申请日: | 2020-04-27 |
公开(公告)号: | CN111518151B | 公开(公告)日: | 2021-03-02 |
发明(设计)人: | 邵振平;王荣;陈克纲;王炳乾;王友富 | 申请(专利权)人: | 浙江神洲药业有限公司 |
主分类号: | C07J5/00 | 分类号: | C07J5/00 |
代理公司: | 北京红福盈知识产权代理事务所(普通合伙) 11525 | 代理人: | 陈月福 |
地址: | 317300 浙江省台州市*** | 国省代码: | 浙江;33 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 一种 纯度 氢化 可的松 制备 方法 | ||
1.一种高纯度氢化可的松的制备方法,其特征在于,该方法的合成路线如下:
具体包括如下步骤:
1)溴羟反应:将17α-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)溶于有机溶剂A,加入酸性催化剂,降温至-5~5℃,加入溴化剂搅拌反应,反应完成后,加入碱液A中和,浓缩掉有机溶剂,水析,过滤,得到中间体2;
其中,所述有机溶剂A为丙酮或丁酮,其体积用量为底物17α-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)的5~30倍;其中所述酸性催化剂为高氯酸、氟硼酸、甲磺酸或三氟醋酸中的一种,质量浓度为5~30%,其体积用量为底物17α-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)的0.5~1.5倍;其中所述溴化剂为二溴二甲海因或N-溴代琥珀酰亚胺,其重量用量为底物17α-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)的0.4~1.2倍;其中所述碱液A为亚硫酸钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、焦亚硫酸钠水溶液或氨水中的一种,其质量浓度为5~30%;
2)脱溴反应:氮气保护下,将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B,加入巯基乙酸、锌粉和六水合三氯化铬,控制温度-5~10℃搅拌反应,反应完成后,加入碱液A中和,浓缩,水析,过滤得到醋酸氢化可的松(3)粗品,再将得到的醋酸氢化可的松(3)粗品溶于有机溶剂C,依次加入盐水溶液、冰醋酸和次氯酸钠水溶液,控制温度15~40℃搅拌反应,反应完成后,过滤,浓缩,降温至-5~5℃结晶,过滤,烘干,得到醋酸氢化可的松(3)精品;
其中,所述有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的至少一种,其体积用量为所述中间体(2)的5~15倍;其中所述巯基乙酸体积用量为所述中间体(2)的0.2~1.2倍;其中所述锌粉重量用量为所述中间体(2)的0.2~1.0倍;其中所述六水合三氯化铬重量用量为所述中间体(2)的0.03~0.1倍;所述有机溶剂C为二氯甲烷与甲醇、乙醇或异丙醇的至少一种的醇类的混合溶剂,二氯甲烷与所述醇类体积比为1:0.5~3,有机溶剂C体积用量为所述的醋酸氢化可的松(3)粗品的10~30倍;其中所述盐水溶液为氯化钠、氯化钾、氯化铵或氯化锂水溶液中的一种,其质量浓度为0.5~5%,其体积用量为醋酸氢化可的松(3)粗品的0.5~3倍;其中所述冰醋酸体积用量为醋酸氢化可的松(3)粗品的0.03~0.1倍;其中所述次氯酸钠水溶液质量浓度为5~13%,其体积用量为醋酸氢化可的松(3)粗品的0.1~0.5倍;
3)水解反应:将步骤2)中得到的醋酸氢化可的松(3)精品溶于有机溶剂C,降温至-10~10℃,加入碱液B搅拌反应,反应完成后用冰醋酸中和,浓缩掉有机溶剂,水析,过滤,精制,得到所述的氢化可的松(4);
其中,所述有机溶剂C体积用量为所述醋酸氢化可的松(3)精品的10~30倍;其中所述碱液B为氢氧化钠、碳酸钾、亚硫酸钠、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或氢氧化钾水溶液中的至少一种,碱液质量浓度为1~10%,其体积用量为醋酸氢化可的松(3)精品的1~5倍。
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