[发明专利]一种高纯度氢化可的松的制备方法

权利要求书

1.一种高纯度氢化可的松的制备方法，其特征在于，该方法的合成路线如下：

具体包括如下步骤：

1)溴羟反应：将17α-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)溶于有机溶剂A，加入酸性催化剂，降温至-5～5℃，加入溴化剂搅拌反应，反应完成后，加入碱液A中和，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，得到中间体2；

其中，所述有机溶剂A为丙酮或丁酮，其体积用量为底物17α-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)的5～30倍；其中所述酸性催化剂为高氯酸、氟硼酸、甲磺酸或三氟醋酸中的一种，质量浓度为5～30％，其体积用量为底物17α-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)的0.5～1.5倍；其中所述溴化剂为二溴二甲海因或N-溴代琥珀酰亚胺，其重量用量为底物17α-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)的0.4～1.2倍；其中所述碱液A为亚硫酸钠水溶液、碳酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液、焦亚硫酸钠水溶液或氨水中的一种，其质量浓度为5～30％；

2)脱溴反应：氮气保护下，将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入巯基乙酸、锌粉和六水合三氯化铬，控制温度-5～10℃搅拌反应，反应完成后，加入碱液A中和，浓缩，水析，过滤得到醋酸氢化可的松(3)粗品，再将得到的醋酸氢化可的松(3)粗品溶于有机溶剂C，依次加入盐水溶液、冰醋酸和次氯酸钠水溶液，控制温度15～40℃搅拌反应，反应完成后，过滤，浓缩，降温至-5～5℃结晶，过滤，烘干，得到醋酸氢化可的松(3)精品；

其中，所述有机溶剂B为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、丙酮、四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中的至少一种，其体积用量为所述中间体(2)的5～15倍；其中所述巯基乙酸体积用量为所述中间体(2)的0.2～1.2倍；其中所述锌粉重量用量为所述中间体(2)的0.2～1.0倍；其中所述六水合三氯化铬重量用量为所述中间体(2)的0.03～0.1倍；所述有机溶剂C为二氯甲烷与甲醇、乙醇或异丙醇的至少一种的醇类的混合溶剂，二氯甲烷与所述醇类体积比为1:0.5～3，有机溶剂C体积用量为所述的醋酸氢化可的松(3)粗品的10～30倍；其中所述盐水溶液为氯化钠、氯化钾、氯化铵或氯化锂水溶液中的一种，其质量浓度为0.5～5％，其体积用量为醋酸氢化可的松(3)粗品的0.5～3倍；其中所述冰醋酸体积用量为醋酸氢化可的松(3)粗品的0.03～0.1倍；其中所述次氯酸钠水溶液质量浓度为5～13％，其体积用量为醋酸氢化可的松(3)粗品的0.1～0.5倍；

3)水解反应：将步骤2)中得到的醋酸氢化可的松(3)精品溶于有机溶剂C，降温至-10～10℃，加入碱液B搅拌反应，反应完成后用冰醋酸中和，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，精制，得到所述的氢化可的松(4)；

其中，所述有机溶剂C体积用量为所述醋酸氢化可的松(3)精品的10～30倍；其中所述碱液B为氢氧化钠、碳酸钾、亚硫酸钠、三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或氢氧化钾水溶液中的至少一种，碱液质量浓度为1～10％，其体积用量为醋酸氢化可的松(3)精品的1～5倍。