[发明专利]一种高纯度氢化可的松的制备方法

说明书

本发明公开了一种高纯度氢化可的松的制备方法，属于药物的制备加工技术领域。该方法以17α‑羟基孕甾‑4,9(11)‑二烯‑3,20‑二酮‑21‑醋酸酯为起始原料，经溴羟、脱溴和水解三个步骤，制备得到本发明所述的高纯度氢化可的松。本发明所述的高纯度氢化可的松的制备方法通过改进传统工艺的不足能有效缩短反应的过程，控制反应过程中杂质的生成，避免使用毒性较大且环境不友好的碘，减少对环境的污染，本发明方法总体的转化率高，操作简便，适于工业化生产，具有广阔的市场前景。

技术领域

本发明涉及药物的制备技术领域，具体涉及一种高纯度氢化可的松的制备方法。

背景技术

氢化可的松及其衍生物是一类高活性且具有影响糖代谢、抗炎、抗过敏及抗休克等作用的肾上腺皮质激素类药物，其产品有氢化可的松、氢化可的松醋酸酯、氢化可的松磷酸钠等。这类产品广泛应用于肾上腺皮质功能不足、类风湿病、红斑狼疮、支气管哮喘、皮炎等过敏性疾病的治疗，具有广阔的市场前景。

目前，氢化可的松的制备主要有化学合成和生物合成两种方法，其中的化学合成方法存在反应路线过长，反应过程复杂，杂质过多，容易产生污染的问题，例如：1)ZL200710061260.X公开了一种氢化可的松的化学合成路线，以17-羟基-4,9-二烯-孕甾-3,20-二酮为起始原料，经溴化、脱溴、上碘、置换、水解，最终制得氢化可的松，路线如下：

2)ZL201110201729.1公开了一种氢化可的松的制备方法，该方法以黑根霉法的中间体17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮(Ⅱ)为原料，用乙二醇、原甲酸三乙酯、对甲苯磺酸缩酮反应，得到17α-羟基-4-孕甾烯-11-酮-3,20-二乙二醇缩酮(Ⅲ)；用硼氢化物还原反应，得到11β,17α-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二乙二醇缩酮(Ⅳ)；用无机酸水解反应，得到11β,17α-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮(Ⅴ)；用碘、氧化钙上碘反应，得到21-碘-11β,17α-二羟基-4-孕甾烯-3,20-二酮(Ⅵ)；用醋酸钾、醋酸置换反应，得到醋酸氢化可的松(Ⅶ)；最后用氢氧化钠水解反应得氢化可的松(Ⅰ)，其反应路线如下：

上述两种化学合成路线都存在上述所述的路线较长等问题，反应过程中都需要使用毒性较大且环境不友好的碘，上碘置换过程中会有较多杂质生成，难以除去，不适合工业化生产。

另外的生物合成方法能克服上述化学合成方法的反应路线过长，存在较多杂质和容易产生污染等问题，受到广泛的欢迎，但该方法的收率不高，目前还处于进一步研究的阶段。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提供了一种反应路线短，反应过程简单，低污染、高纯度的氢化可的松的制备方法。

本发明的目的是通过以下方式来实现的：一种高纯度氢化可的松的制备方法，该方法的合成路线如下：

具体包括如下步骤：

1)溴羟反应：将17α-羟基孕甾-4,9(11)-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯(1)溶于有机溶剂A，加入酸性催化剂，降温至-5～5℃，加入溴化剂搅拌反应，反应完成后，加入碱液A中和，浓缩掉有机溶剂，水析，过滤，得到中间体2；

2)脱溴反应：氮气保护下，将步骤1)中得到的中间体(2)溶于有机溶剂B，加入巯基乙酸、锌粉和六水合三氯化铬，控制温度-5～10℃搅拌反应，反应完成后，加入碱液A中和，浓缩，水析，过滤得到醋酸氢化可的松(3)粗品，再将得到的醋酸氢化可的松(3)粗品溶于有机溶剂C，依次加入盐水溶液、冰醋酸和次氯酸钠水溶液，控制温度15～40℃搅拌反应，反应完成后，过滤，浓缩，降温至-5～5℃结晶，过滤，烘干，得到醋酸氢化可的松(3)精品；