[发明专利]一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法

说明书

本发明提供一种2‑(4‑苯氧基苯基)‑6‑(N‑取代氧基羰基哌啶‑4‑)基烟酰胺的制备方法，该方法利用3‑硝基丙醛和3‑(4‑苯氧基苯基)‑3‑氧代‑丙酰胺于酸催化剂作用下，经第一次缩合反应得到2‑(4‑苯氧基苯甲酰基)‑5‑硝基正戊‑2‑烯酰胺，然后于碱作用下和N‑取代氧基羰基哌啶‑4‑酮经第二次缩合反应得到含有2‑(4‑苯氧基苯甲酰基)‑5‑硝基‑5‑(N‑取代氧基羰基‑4‑羟基‑4‑基)哌啶基正戊‑2‑烯酰胺的反应，加入铵盐、催化剂，在程序升温条件下，经还原‑环合反应和异构化反应，得到2‑(4‑苯氧基苯基)‑6‑(N‑取代氧基羰基哌啶‑4‑)基烟酰胺。本发明所用原料价廉易得，工艺过程易于操作，目标产物成本低、收率和纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)是一种重要的吡啶衍生物，可制备奥布替尼(Orelabrutinib)。奥布替尼，CAS号为[1655504-04-3]，为中国诺诚健华开发的一种具有特异选择性的BTK抑制剂，中国国家药品监督管理局(NMPA)已受理奥布替尼(ICP-022)用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)和治疗复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的新药上市，申请用于治疗肿瘤及自身免疫性疾病，奥布替尼整体疗效比伊布替尼优异，安全系数显著优于伊布替尼和泽布替尼，药物的靶点更精确，奥布替尼的副作用如大出血、感染和继发性恶性肿瘤在所有BTK抑制剂中发生概率最低、脱靶的概率最低、药用剂量最低。奥布替尼已于2019年在中国及美国进行多中心、多适应症的多项临床I期、临床II期及注册性临床试验，已取得的临床结果显示了良好的安全性和疗效，部分适应症正在申报NDA。

2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)和奥布替尼的结构式如下所示：

P为甲基、乙基、异丙基、正丙基、叔丁基、正丁基或苄基。

目前，关于2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)的制备未见相关专利报道，建立一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的低成本绿色制备工艺，对于奥布替尼的生产具有重要意义，为此，提出本发明。

发明内容

针对现有技术的不足，尤其是现有技术中缺少针对奥布替尼中间体2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)的制备技术，以及奥布替尼的工业化需要，本发明提供一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺的低成本绿色制备工艺。

本发明的方法以3-硝基丙醛为初始原料，价廉易得，操作方法简便、易于实现、安全环保，废水量小，成本低，产率和选择性高，副产物少，适于绿色工业化生产。

术语说明：

式I化合物：2-(4-苯氧基苯基)-6-(N-取代氧基羰基哌啶-4-)基烟酰胺。

式Ⅱ化合物：3-硝基丙醛；

式Ⅲ化合物：3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代-丙酰胺；

式Ⅳ化合物：2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基正戊-2-烯酰胺；

式Ⅴ化合物：N-取代氧基羰基哌啶-4-酮；

式Ⅵ化合物：2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基-5-(N-取代氧基羰基-4-羟基-4-基)哌啶基正戊-2-烯酰胺；

本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。

本发明的技术方案如下：