[发明专利]一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法

说明书

本发明提供一种2‑(4‑苯氧基苯基)‑6‑(哌啶‑4‑)基烟酰胺的制备方法，该方法利用3,3‑二烷氧基‑1‑硝基丙烷和N‑P取代基哌啶‑4‑酮于碱作用下经第一次缩合反应得到N‑P取代基‑4‑羟基‑4‑(1‑硝基‑3,3‑二烷氧基)丙基哌啶，然后向其反应液中加入铵盐和3‑(4‑苯氧基苯基)‑3‑氧代‑丙酰胺，经第二次缩合反应得到2‑(4‑苯氧基苯甲酰基)‑5‑硝基‑5‑(N‑P取代基‑4‑羟基‑4‑基)哌啶基正戊‑2‑烯酰胺,再于催化剂和氢气作用下，程序升温条件下，经还原‑环合反应和异构化反应得到2‑(4‑苯氧基苯基)‑6‑(哌啶‑4‑)基烟酰胺。本发明所用原料价廉易得，工艺过程易于操作，目标产物成本低、收率和纯度高，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，属于医药化工技术领域。

背景技术

2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)是一种重要的吡啶衍生物，可用于制备奥布替尼(Orelabrutinib)。奥布替尼，CAS号为[1655504-04-3]，为中国诺诚健华开发的一种具有特异选择性的BTK抑制剂，中国国家药品监督管理局(NMPA)已受理奥布替尼(ICP-022)用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病(CLL)和治疗复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)的新药上市，申请用于治疗肿瘤及自身免疫性疾病，奥布替尼整体疗效优于伊布替尼，安全系数显著优于伊布替尼和泽布替尼，药物的靶点更精确，奥布替尼的副作用如大出血、感染和继发性恶性肿瘤在所有BTK抑制剂中发生概率最低、脱靶的概率最低、药用剂量最低。奥布替尼已于2019年在中国及美国进行多中心、多适应症的多项临床I期、临床II期及注册性临床试验，已取得的临床结果显示了良好的安全性和疗效，部分适应症正在申报NDA。

2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)，英文名为 2-(4-phenoxyphenyl)-6-(piperidin-4-yl)pyridine-3-carboxamide，2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺(Ⅰ)和奥布替尼的结构式如下所示：

目前，现有技术中未发现有2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺制备技术的相关报道，因此，建立一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的低成本绿色制备工艺，对于奥布替尼的生产具有重要意义。为此，提出本发明。

发明内容

针对现有技术的不足，尤其是现有技术中缺少2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺制备技术的缺陷，以及针对奥布替尼的工业化需要，本发明提供一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的低成本绿色制备工艺。

本发明的方法以3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷为初始原料，价廉易得，操作方法简便、易于实现、安全环保，废水量小，成本低，产率和选择性高，副产物少，适于绿色工业化生产。

术语说明：

式I化合物：2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺。

式Ⅱ化合物：3,3-二烷氧基-1-硝基丙烷；

式Ⅲ化合物：N-P取代基-4-羟基-4-(1-硝基-3,3-二烷氧基)丙基哌啶；

式Ⅳ化合物：3-(4-苯氧基苯基)-3-氧代-丙酰胺；

式Ⅴ化合物：2-(4-苯氧基苯甲酰基)-5-硝基-5-(N-P取代基-4-羟基-4-基)哌啶基正戊-2-烯酰胺；

本说明书中的化合物编号与结构式编号完全一致，具有相同的指代关系，以化合物结构式为依据。

本发明的技术方案如下：

一种2-(4-苯氧基苯基)-6-(哌啶-4-)基烟酰胺的制备方法，包括步骤如下：