[发明专利]一种格拉吉布中间体的制备方法

权利要求书

1.一种格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1：将脱氢N-甲基-4-哌啶酮与(S)-叔丁基亚磺酰胺发生脱水缩合反应，得到带手性辅基的(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺；

S2：将所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺与N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂发生迈克尔加成反应，得到(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺；

S3：通过三乙酰氧基硼氢化钠对所述(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺进行还原，得到(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺；

S4：在所述(2R,4R)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基苯并咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰胺中加入浓盐酸进行水解，在水解产物中加入碱进行中和，得到格拉吉布中间体。

2.如权利要求1所述的格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，步骤S1包括：

S11：将所述脱氢N-甲基-4-哌啶酮溶于苯类溶剂中，加入对甲苯磺酸吡啶盐以及所述(S)-叔丁基亚磺酰胺，于110℃～130℃条件下进行回流分水15h～20h，得到脱水缩合反应液；

S12：将所述脱水缩合反应液经减压浓缩，得到脱水缩合粗产物；

S13：用二氯甲烷溶解所述脱水缩合粗产物，取脱水缩合有机相；

S14：依次对所述脱水缩合有机相进行水洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，再经酯类溶剂进行重结晶，得到所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺。

3.如权利要求2所述的格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，步骤S11中所述脱氢N-甲基-4-哌啶酮、所述对甲苯磺酸吡啶盐以及所述(S)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为(25～75)：1：50。

4.如权利要求1所述的格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，所述脱氢N-甲基-4-哌啶酮由N-甲基-4-哌啶酮经氧化制备得到。

5.如权利要求1所述的格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，步骤S2包括：

S21：将所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺溶于醚类溶剂中，降温至-50℃～-30℃，在搅拌条件下加入所述N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂，搅拌15min后，升温至-30℃～-10℃，继续搅拌进行加成反应15h～20h，得到加成反应液；

S22：在所述加成反应液中加入氯化铵溶液猝灭反应，并分离加成有机相；用乙酸乙酯对水相进行萃取，将萃取得到的有机相与所述加成有机相合并；

S23：依次对所述加成有机相进行饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、浓缩，再经醇类溶剂进行重结晶，得到所述(R,Z)-N-甲基-2-(N-对甲苯磺酰基-苯咪唑基)-哌啶-4-(S)-叔丁基亚磺酰亚胺。

6.如权利要求5所述的格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，步骤S21中所述(S,Z)-2-甲基-N-(1-甲基)-2,3-二氢吡啶-4-叔丁基亚磺酰亚胺与所述N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂的摩尔比为1：(0.8～1.2)。

7.如权利要求1所述的格拉吉布中间体的制备方法，其特征在于，所述N-对甲苯磺酰基-苯并咪唑基-2-锂由N-(对苯甲磺酰基) 苯并咪唑与二异丙基氨基锂现场制备而得。